Дисертаційна робота відноситься до актуальних та важливих проблем сучасної фармації. У роботі висвітлено шлях пошуку біологічно активних речовин на основі розробки методик отримання та вивчення властивостей нових похідних 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолу, що володіють низькою токсичністю, та завдяки високим показникам біологічної активності, можуть стати основою для створення оригінальних лікарських засобів. При цьому до поглибленого вивчення рекомендовано 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл-1-(5-нітрофуран-2-іл)метанімін, що має високі показники протимікробної та протигрибкової дії. Для даної сполуки розроблено та затверджено проект лабораторної методики синтезу, технічних вимог щодо кінцевого продукту, а також проект «Методів контролю якості» на субстанцію для виготовлення нестерильних лікарських засобів. Ретельний аналіз літератури, щодо теми дослідження, показав цілий ряд питань, що потребують вирішення, серед яких цілеспрямоване створення біологічно активних сполук, похідних 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолів, що проявляють широкий спектр біологічної активності та мають низькі показники токсичності. В ході виконання наукового дослідження адаптовано вже відомі методики синтезу 3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолів, що базуються на використанні карбонових кислот із алкільними, арильними та гетерильними замісниками в якості вихідних речовин. Для створення нових похідних 3-тіо-1,2,4-тріазолів синтезовано тіони, нітрили, кислоти, неорганічні та органічні солі, іміноестери, піридинаміни, іміни та досліджено реакцію подальшого відновлення. В межах наукового дослідження було вирішено атом Сульфуру у третьому положенні ядра 1,2,4-тріазолу замінити на атом Нітрогену, що дозволило отримати 3-аміно-1,2,4-тріазоли та їх похідні, а саме синтезовані іміни з подальшим відновленням даних сполук, тіосечовини та отримано ацетамід. Всі синтезовані речовини очищено методом кристалізації з індивідуальних розчинників, або їх сумішей. Будову синтезованих сполук підтверджено комплексом сучасних фізико-хімічних методів аналізу. В ході виконання дисертаційної роботи було синтезовано близько 100 нових сполук в ряду 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолу для яких проведено вивчення різних видів біологічної активності, що дало змогу виявити найактивніші структури та в залежності від природи та положення замісників встановити закономірності «будова-дія». На першому етапі біологічної частини роботи досліджено гостру токсичність 41 синтезованої сполуки похідних 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолу. Встановлено, що ЛД50 отриманих речовин знаходиться в межах 357-1060 мг/кг. Встановлено закономірності впливу замісників по С4-атому ядра 1,2,4-тріазолу та при заміні тіо- на аміно-групу в третьому положенні вищезазначеного гетероциклу, а саме: введення в четверте положення ядра 1,2,4-тріазолу фенільного замісника приводить до підвищення токсичності речовин. Це найбільш помітно в ряду 3-тіопохідних 1,2,4-тріазолу. При цьому похідні 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-феніл-3-тіо-1,2,4-тріазолу мають достатньо високі показники діуретичної, антипіретичної та гіпоглікемічної активності у порівнянні з 3-аміно-1,2,4-тріазолами; гідроліз нітрилів 2-(5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо-1,2,4-тріазол-3-іліто)ацетатних(пропанових, бензойних) кислот призводить до незначного зменшення гострої токсичності та впливає на високі показники антипіретичної активності; перехід до солей 2-, 4-[5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-феніл-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіометил]бензойних кислот призводить до підвищення показників діуретичної, актопротекторної, антигіпоксичної та гіпоглікемічної дії, при цьому гостра токсичність сполук знаходиться в межах 607-977 мг/кг; заміна тіо- на аміно-групу в третьому положенні ядра 1,2,4-тріазолу призводить до незначного зниження токсичності та підвищення протимікробної та актопротекторної дії. В ході проведеного первинного фармакологічного скринінгу для 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл-1-(5-нітрофуран-2-іл)метанімі-нуметодом дифузії в агарі підтверджено високі показники протимікробної та протигрибкової дії. Для цієї сполуки розроблено та затверджено проект лабораторної методики синтезу, технічних вимог щодо кінцевого продукту, а також проект «Методів контролю якості» на субстанцію для виготовлення нестерильних лікарських засобів. Результати дослідження біологічної дії, а також встановлені закономірності залежності «будова-дія», можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних сполук серед похідних 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолу. Результати дисертаційної роботи, впроваджено в навчальний та науково-дослідний процес вищих навчальних закладів України.

Постачальник даних: УкрІНТЕІ (Український Інститут науково-технічної експертизи та Інформації)

  Завантажити автореферат