Дисертаційна робота присвячена розробці стратегії спрямованого пошуку протизапальних агентів з використанням методології insilico, invitro та invivo, в межах якої синтезовано ряд невідомих заміщених піроло(піридо)[1,2-a]триазоло(триазино)[c]хіназолінів, при цьому встановлено вплив ряду чинників на перебіг тандемноїгетероциклізації, вивчені фізико-хімічні властивості, протизапальна, антирадикальна та ЛОГ-інгібуюча активність синтезованих сполук, встановлені якісні (SAR-аналіз) та кількісні (QSAR-аналіз) закономірності «структура – активність», розроблені «фармакофорні» моделі для подальшої розробки ефективного напрямку оптимізації даної гетероциклічної системи, виявлений АФІ з високою протизапальною активністю, який рекомендований для подальших біологічних досліджень. Вперше створена віртуальна бібліотека піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]¬триазоло-([1,2,4]триазино-)-[c]хіназолінів як потенційних протизапальних засобів. Досліджено особливості взаємодії 2-(3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)- та 2-(6-R-2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-триазин-3-іл)анілінів з кетокарбоновими кислотами (4-оксопентанова, 4-оксо-4-фенілбутанова, 2-оксопентандіова, 3-oксогептандіова, 5-оксогексанова кислоти) та показано, що у залежності від умов проведення гетероциклізації (розчинник, температура, тривалість) продуктами можуть бути як частково гідровані [1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназолін-пропанові (бутанові) кислоти так і піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназоліни. Розроблені оптимальні умови синтезу були використані для препаративного одержання останніх. Запропоновано методи формування невідомих 2-R1-4a-метил-(феніл-)-5,6-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-7(4aH)-oнів, 3-R1-5a-метил-(феніл-)-6,7-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2,8(5aH)-діонів, 2-R1-4a-метил-4а, 5,6,7-тетрагідро-8Н-піридо[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-8-онів, 3-R1-5a-метил-5а,6,7,8-тетрагідро-2H, 9Н-піридо[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2,9-діонів, 2-R1-7-oксо-6,7-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]¬хіназолін-4a(5H)- та 3-R1-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-карбонових (пропанових) кислот. Проведена структурна модифікацію карбоксильної групи у піроло[1,2-a]¬[1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназолін-карбонових (пропанових) кислот з метою з метою покращення фармакокінетичних, фармако-технологічних характеристик. При цьому, розроблено методи синтезу естерів і амідів 2,8-діоксо-3-R1-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-карбонових (пропанових) кислот. В процесі виконання роботи синтезовано 106 сполук (90 вперше) для яких проведене всебічне дослідження фізико-хімічних властивостей з використанням комплексу методів (ІЧ-, 1Н, 13С ЯМР-спектроскопія, хромато-мас- та мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз), що дозволило встановити напрямки протікання реакції гетероциклізації та особливості будови їх молекул. Встановлено, що серед піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]триазоло-([1,2,4]¬триазино-)-[c]хіназолінів висока протизапальна активність характерна для заміщених 2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіна¬золін-карбонових кислот, які на моделі карагенінового та формалінового набряку перевищують референс-препарат «Диклофенак», а прогностичні значення афінності та візуалізації розміщення зазначених сполук в активних центрах біомішенейстали теоретичною платформою для вивчення ймовірного механізму їх дії, а саме інгібування ДФПГ та ЛОГ методами invitro. Показано, для зазначених гетарилкарбонових кислот у більшості випадків характерна висока ЛОГ-інгібуюча і антирадикальна активність, що може розглядатись як один із можливих механізмів протизапальної активності. Вперше за результатами скринінгу синтезованих сполук invivo встановлено якісну (SAR), кількісну (QSAR) закономірність «структура-активність», створені «фармакофорні» моделі для розробки ефективного напрямку оптимізації та подальшого прогнозування прояву протизапальної активності серед піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів. Показано, до «критичних» фармакофорних фрагментів, що обумовлюють прояв протизапальної активності, окрім самого гетероциклу можна віднести атом Оксигену у положенні 2, карбоксильну та етилкарбоксильну групу у положенні 5а. Додатковими факторами , що сприяють прояви протизапальної дії є наявність метильної групи або 4-флуорофенільного фрагменту у положенні 3 та атомів Флуору у положеннях 11, 12. Розроблена стратегія пошуку НПЗЗ серед піроло-(піридо-)[1,2-a]триазоло-(триазино-)[c]хіназолінів та продуктів їх модифікації дозволила виявити перспективний АФІ з високою протизапальною активністю, а саме 3-(3-метил-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a-(6H)-іл)-пропанову кислоту, яка є практично нетоксичною (ЛД50 > 1500 мг/кг) у порівнянні з натрію диклофенаком, перевищує його за ефективністю та терапевтичним індексом.

Постачальник даних: УкрІНТЕІ (Український Інститут науково-технічної експертизи та Інформації)

  Завантажити автореферат