Дисертація присвячена теоретичному дослідженню механізмівпротікання перегрупування Дімрота та нуклеофільного розщеплення уряду 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів, вивченню таутомерії,реакційної здатності та механізмів біологічної дії серед 2-(3-гетарил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)анілінів з використанням квантово-хімічногомоделювання.Перший розділ дослідження присвячено узагальненню та критичномуаналізу літературних даних щодо перегрупування Дімрота у рядухіназолінів та триазоло[c]хіназолінів, особливостям його протікання(умови реакції, характер функціональних груп, електронні та стеричніперешкоди), можливостям його застосування для синтезу оригінальних 2-(3-гетарил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)анілінів та аналізу теоретичних(квантово-хімічних) досліджень щодо пояснення механізмів йогопротікання. Проаналізовано таутомерію та таутомерну рівновагу середзаміщених 1,2,4-триазолів, обговорена реакційна здатність сполук з 1,2,4-триазольним каркасом, вплив таутомерії та умов реакції на утворенняцільових продуктів. Показано, що похідні зазначеної гетероциклічноїсистеми мають значний біологічний потенціал і є цікавими для пошукута створення на їх основі нових лікарських засобів. Встановлено, щоквантово-хімічні розрахунки щодо пояснення теоретичних аспектівмеханізмів утворення та нуклеофільної деградації серед заміщених [1,2,4]триазоло[c]хіназолінів не досліджувалися, як і теоретичні аспектитаутомерної рівноваги, реакційної здатності та механізмівпротипухлинної активності 2-(3-гетарил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)анілінів,що і стало предметом наших подальших досліджень.У другому розділі змодельовані та теоретично обґрунтовані механізмипротікання реакцій гетероциклізації (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидівгетарилкарбонових кислот та нуклеофільного розщеплення 2-гетарил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Показано, що внутрішньомолекулярнагетероциклізація (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів гетарилкарбоновихкислот включає перенесення протона від атома Нітрогену хіназоліновоїсистеми до атома Оксигену карбонільної групи, формування 2-гетарил[1,2,4]триазоло[4,3-с]хіназолінової системи та перегрупуванняДімрота до відповідних [1,5-c]-серій. Даний процес включає в себестадію утворення адукту шляхом атаки нуклеофілом (вода) гетероциклу,стадію розкриття циклу в адукті з подальшим обертанням навколоодинарного зв'язку та стадію замикання гетероциклу (ANRORC-механізм). Квантово-хімічними розрахунками підтверджена важлива роль кислотного каталізу на перших двох стадіях: стабілізація вихідноїмолекули, посилення акцепторних властивостей атому С-5, що сприяєреакції нуклеофільного приєднання та розкриттю піримідинового циклу.Встановлено, що нуклеофільне розщеплення 2-гетарил-[1,2,4]–триазоло[1,5-c]хіназолінів є кислотно-каталізованим процесом,який включає стадію протонування атому N-6 хіназоліну, приєднаннямолекули води по С-5 атому, розкриття циклу, додаткову нуклеофільнуатаку молекулою води, елімінування метанової кислоти та депротонування. Показано, що гетарильні замісники (фурил-2, пірол-2-іл,тіофеніл-2) несуттєво впливають на енергетичні бар'єри активації даного процесу. Проведено детальне теоретичне дослідження таутомерії 2-(3-гетарил- 1,2,4-триазол-5-іл)анілінів, яке включало оптимізацію геометрії і обчислення атомних зарядів NBO, дипольних моментів та властивостей граничних молекулярних орбіталей у наближенні SMD/М06-2X/6- 311++G(d,p), розрахунки спектральних характеристик у видимому та ультрафіолетовому діапазоні довжини хвилі на рівні SMD/PBE1PBE з використанням розробленого нами базового набору STO##-3Gel. Досліджуючи структури триазольних похідних та враховуючи різні можливі конформації, які викликані обертанням гетероатомних груп, було встановлено, що найбільш сприятливий електронний розподіл в даних сполуках проходить за рахунок утворення внутрішньомолекулярних водневих зв’язків між Гідрогеном аміногрупита Нітрогеном у положеннях 2 та 4 триазольного кільця. Стабільністьконформерів зростає зі збільшенням площинності сполук, тобто знаближенням двогранних кутів між триазоловим циклом і фенілом, атакож між триазоловим циклом і гетероциклічним замісником до 180 0 , що пояснюється збільшенням спряження. При цьому встановлено, щодосліджувані сполуки переважно існують у вигляді суміші N1-H (А) і N2-H (В) таутомерів, а кількісне співвідношення таутомерних форм визначаєприрода замісника у 1,2,4-триазольному циклі та середовище. Так, угазовій фазі переважає форма N1-H для сполук з тіофенільними,бензотіофенільними та індолільними замісниками. А форма N2-H є більшхарактерною для фурил, бензофурил та піролілзаміщених 1,2,4-триазолів.У розчині метанолу форма N2-H переважає лише для пірольногозамісника. Досліджено, що збільшення дипольного моменту в розчині, порівняно з газовою фазою спостерігається для обох таутомерів, що свідчить про посилення взаємодії між розчиненою речовиною та розчинником.

Постачальник даних: УкрІНТЕІ (Український Інститут науково-технічної експертизи та Інформації)

  Завантажити автореферат