Метою роботи було встановлення можливих молекулярних та епігенетичних механізмів побічної дії нестероїдних протизапальних лікарських засобів в умовах їх тривалого застосування у лабораторних щурів.На підставі проведених комплексних біохімічних, молекулярних та генетичних досліджень були встановлені можливі молекулярні механізми епігенетичної дії нестероїдних протизапальних лікарських засобів.Наукова новизна отриманих результатів. Вперше, в умовах тривалого призначення досліджуваних НПЛЗ (диклофенак, індометацин, ацетилсаліцилова кислота, мелоксикам) лабораторним щурам, вивчено молекулярно-генетичні механізми деяких токсичних та побічних ефектів, які пов’язані з їх здатністю негативно впливати на антиоксидантно-проаксидантну, тіол-дисульфідну системи, обмін пуринів, концентрацію HSP70-білків, греліну. Також встановлено, що досліджувані НПЛЗ здатні підсилювати процеси метилювання та фрагментації ДНК, порушувати експресію TL4-рецепторів та дизрегулювати синтез молекулярних регуляторів Wnt- Hedgehog сигналінгу та гену c-kit. У проведеному досліджені показано кореляцію патобіохімічних та генетичних змін із накопиченням у тканинах кишківника маркерів його пошкодження - ММР8 та фекального кальпротектину. Вперше встановлений кореляційний зв’язок фрагментації ДНК з окисненим глутатіоном та MMP8. Показано, що фрагментація ДНК відіграє ключову роль у виникненні пошкоджень слизової оболонки кишківника, а вплив окисненого глутатіону та MMP8 на цей процес підкреслює складний характер регуляції. З погляду можливих побічних ефектів, це дослідження розкриває роль MeDNA, нітротирозину та фрагментації ДНК у патогенезі пошкоджень слизової оболонки кишківника та відкриває нові підходи до їх корекції. Математично доведено вплив маркерів оксидативного та нітрозуючого стресу на процеси метилювання та фрагментації ДНК, а також їх сильний кореляційний зв’язок з дизрегуляцією синтезу білків Wnt- Hedgehog сигналінгу та гену c-kit.Вперше, проведено порівняльний аналіз між досліджуваними НПЛЗ, за силою їх впливу, на маркери оксидативного/нітрозуючого стресу, обміну пуринів, концентрацію HSP70-білків, греліну, пошкодження кишківника, ступінь метилювання та фрагментації ДНК, експресію TL4-рецепторів, концентрацію білків Wnt- Hedgehog сигналінгу та c-kit гену.Показано різноспрямований характер побічних ефектів диклофенаку, індометацину, ацетилсаліцилової кислоти та мелоксикаму на вищезазначені показники. Незважаючи на обмежену дію мелоксикаму, на показники оксидативного, нітрозуючого стресів та його мінімальну ульцерогенну дію, встановлено його статистично достовірний епігенетичний вплив, а саме підвищення кількості метильованої та фрагментованої ДНК та дизрегуляції білоксинтетуючої функції генів Wnt- Hedgehog сигналінгу та гену c-kit.Практичне значення отриманих результатів. Дисертаційна робота присвячена дослідженню фундаментальної проблеми фармакології, а саме встановленню нових механізмів побічних ефектів НПЛЗ (диклофенаку, індометацину, ацетилсаліцилової кислоти, мелоксикаму). Досліджені можливі молекулярно-епігенетичні шляхи реалізації їх побічної дії (маркери оксидативного/нітрозуючого стресу, обміну пуринів, концентрацію HSP70-білків, греліну, пошкодження кишківника, ступінь метилювання та фрагментації ДНК, експресії TL4-рецепторів, концентрації білків Wnt- Hedgehog сигналінгу та c-kit гену). Математично доведено вплив цих показників на реалізацію ульцерогенної дії досліджуваних НПЛЗ. Сукупність отриманих даних має важливе значення, як для розвитку сучасних уявлень щодо механізмів побічної дії НПЛЗ так і для використання нових інформативних біохімічно-генетичних маркерів для скринінгу небажаних побічних ефектів НПЛЗ. Крім того, отримано нові уявлення щодо молекулярних механізмів побічних ефектів НПЛЗ, що, вподальшому, дозволить розробити ефективні фармакологічні та технологічні підходи для їх нівелювання.

Постачальник даних: УкрІНТЕІ (Український Інститут науково-технічної експертизи та Інформації)

  Завантажити автореферат