Сформульовано і експериментально обгрунтовано концепцію регуляції мутагенезу під впливом екзогенних нуклеотидних послідовностей вірусного та клітинного походження. Первинним чинником індукованого мутагенезу в системі аденовірус - клітина є експресія ранніх регуляторних генів, відповідальних за стимуляцію реплікації та злоякісну трансформацію клітин. Вторинним чинником дестабілізації є перепрограмування клітинного геному (зміна активності та мутації клітинних генів, транспозиції мобільних генетичних елементів) під впливом експресії вірусних генів та інтеграції їх з хромосомною ДНК. Додатковим чинником мутагенезу, який підвищує ймовірність прояву мутацій, є відтягування репаративних ферментів клітини на взаємодію з молекулами генетичної матриці екзогенного походження. Вперше доведено, що аденовірус є комплексним мутагеном, мутагенна активність якого в непермісивних клітинах визначається взаємодією ранніх оперонів Е1А, Е1В та Е4. Показано корелятивну зміну мутагенної та трансформуючої активності вірусних та клітинних генів під впливом генетичних регуляторних елементів та пухлинного промотору ТРА. Часткова інактивація екзогенної ДНК призводить до зниження, а повна - до втрати мутагенності. Присутність молекул екзогенної ДНК або О6-бензилгуаніну, що інгібують репаративну активність АГТ, призводить до підвищення мутагенного ефекту нітрозогуанідину. Молекулярний аналіз мутацій, індукованих нітрозогуанідином за умов активної та пригніченої репарації, дозволив виявити деякі особливості роботи ферменту АГТ: однакову ефективність стосовно ниток ДНК, що транскрибуються і не транскрибуються, і підвищену точність виправлення пошкоджень на ГЦ-багатих ділянках, які мають більш високу температуру плавлення і довше зберігають двониткову структуру.

  Завантажити