Досліджено питання вдосконаленння консервативного та хірургічного лікування рубцевого стенозу стравоходу. Проліковано 292 хворих, серед яких у 62-х було виявлено наявність стенозу стравоходу та шлунка, у 14-ти - гортаноглотки та стравоходу, у 40-ка - перфорацію (стравоходу - у 39-ти, шлунка - у одного), 23 пацієнти були госпіталізовані зі свищами стравоходу, 3 - з малігнізацєю рубцевого стенозу стравоходу. В результаті консервативного лікування 201-го пацієнта з рубцевим стенозом стравоходу за вдосконаленою методикою одержано позитивний результат у 156-ти (77,6 %). За коротких стенозів бужування було ефективним у 86,6 % хворих, протяжних - у 75,2 %, тотальних і субтотальних - у 65 %. З використанням нових варіантів реконструкції проведено різні відновні операції на стравоході 121-му (41,4 %) пацієнту. Відзначено, що застосування нових варіантів езофагопластики дозволяють максимально зберегти незміненим стравохід та хорошу функцію реконструйованого сегмента. Післяопераційна смертність становила 0,83 %.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Дисертаційна робота присвячена вивченню діагностичних можливостей інвазивних та неінвазивних методів діагностики раку легень та пошуку оптимального алгоритму їх застосування. Основною метою дисертаційної роботи є оптимізувати та удосконалити діагностику та лікування раку легень через впровадження широкого використання шийної медіастиноскопії та створити алгоритм її оптимального застосування.Актуальність теми дослідження зумовлена щорічним зростанням показника захворюваності та смертності хворих на рак легень. Щорічно у світі реєструється орієнтовно 1,6 млн нових випадків. Рак легень залишається основною причиною онкологічної летальності населення. Важливе значення в подоланні цієї патології має рання діагностика, яка дає змогу завчасно та персоналізовано розпочати лікування. Для діагностування раку легень використовують неінвазивні та інвазивні методи діагностики. До основних неінвазивних методів належать: комп’ютерна томографія, позитронно-емісійна комп’ютерна томографія, які дають можливість встановити наявність, поширеність та локалізацію процесу. Ці методи застосовуються на першому етапі діагностичного пошуку та дають змогу визначитися з інвазивним методом, який проводиться для морфологічної верифікації. Серед інвазивних методів розрізняють трансбронхіальну голкову аспірацію під контролем ендобронхіального УЗД, шийну медіастиноскопію, торакоскопію та відкриту біопсію. Оскільки для діагностики та оптимального вибору тактики лікування раку легень важливе правильне оцінення медіастинальних лімфатичних вузлів, то відкритим залишається питання удосконалення діагностики ураження лімфовузлів, що лежить в основі стадіювання, лікування та прогнозування раку легень.У дослідження включено 112 хворих на рак легень віком 19–81 рік. З отриманих результатів виявлено, що в 69 пацієнтів (61,6%) зі 112 виявлено новоутворення в правій легені, а в 43 пацієнтів (38,4%) новоутворення локалізувалося в лівій легені. Середній вік пацієнтів із раком легень становив 60,5±9,5 роки. Залежно від методів діагностики всіх хворих розділили на пʼять груп: І група – 112 пацієнтів, яким під час діагностики раку легень застосовували комп’ютерну томографію; II група – 27 пацієнтів, яким під час діагностики раку легень застосовували позитронно-емісійну комп’ютерну томографію; III група – 23 пацієнти, яким під час діагностики раку легень застосовували трансбронхіальну голкову аспірацію під контролем ендобронхіального УЗД; IV група – 89 пацієнтів, яким під час діагностики раку легень та дослідження медіастинальних лімфовузлів застосовували метод шийну медіастиноскопію; V група – 33 пацієнти, яким медіастинальні лімфовузли видаляли інтраопераційно, а попередньо виконувалася шийна медіастиноскопія або трансбронхіальна голкова аспірація під контролем ендобронхіального УЗД.^UThe dissertation studies the diagnostic capabilities of invasive and non-invasive methods for lung cancer diagnosis, searching for the optimalalgorithm of their use. The study aims to improve the diagnosis and treatment of lung cancer by widespread use of cervical mediastinoscopy, introducing its optimal application algorithm.The relevance of the research topic is driven by the annual increase in the incidence and mortality rates of lung cancer patients. Every year, approximately1.6?million new cases are registered worldwide. Lung cancer continues to be the leading cause of oncological mortality. Early diagnosis plays a crucial role in management of this pathology, as it allows for timely and personalized treatment onset. In the diagnosis of lung cancer, both non-invasive and invasive diagnostic methods are used. Among the main non-invasive methods are computed tomography and positron emission tomography, which allow for the detection, as well as estimating the spread and localization of the pathology. These methods are applied in the initial stage of diagnostic screening, and help determine the invasive methods, performed with morphological verification purposes. Among the used invasive methods are transbronchial needle aspiration, cervical mediastinoscopy, thoracoscopy, and open biopsy. Since the correct assessment of mediastinal lymph nodes is crucial in the diagnosis and choice of treatment strategies for lung cancer, there is an ongoing need for improved diagnosis of lymph node involvement, which determines staging, treatment, and prognosis of lung cancer.The study included 112 lung cancer patients ranging in age from 19 to 81 years old. From the obtained results, it was found that out of the 112 patients, 69 (61.6%) had tumors in the right lung, while 43 (38.4%) had tumors in the left lung. The average age of the lung cancer patients was 60.5 ± 9.5 years. Depending on the applied diagnostic methods, all patients were divided into five groups:Group I - 112 patients who underwent computed tomography during the diagnosis of lung cancer;Group II - 27 patients who underwent positron emission tomography during the diagnosis of lung cancer;Group III - 23 patients who underwent transbronchial needle aspiration under endobronchial ultrasound during the diagnosis of lung cancer;Group IV - 89 patients who underwent cervical mediastinoscopy during the diagnosis of lung cancer and examination of mediastinal lymph nodes;Group V - 33 patients who had mediastinal lymph nodes removed intraoperatively, preceded by either cervical mediastinoscopy or transbronchial needle aspiration under endobronchial ultrasound.

У дисертаційній роботі наведено наукове теоретичне обґрунтовання та практичне вирішення актуального наукового завдання сучасної онкології – підвищення ефективності лікування хворих на метастатичний люмінальний (HER2-негативний) рак грудної залози з урахуванням поліморфізмів (варіантів) гена рецептора естрогену.Захворюваність на рак грудної залози (РГЗ) переважає серед усіх онкологічних нозологій в усьому світі. Всесвітній фонд дослідження раку (WCRF) повідомив про 2,26 млн нових випадків РГЗ у 2020 р. Незважаючи на успіхи скринінгових програм для ранньої діагностики та постійні удосконалення лікувальних підходів, метастазування РГЗ є основною причиною смертності серед жінок від раку. При цьому, прогресування хвороби після радикального лікування РГЗ характеризується більш агресивними властивостями пухлинних клітин та менш сприятливим прогнозом [175]. Молекулярна гетерогенність РГЗ обумовлює його чутливість до терапії та потенціал до прогресування захворювання. Виділяють наступні підтипи РГЗ: люмінальний (гормоно-позитивний), HER2-позитивний та тричі негативний. Найбільшу частку від 60 до 70 % складає люмінальний РГЗ, що в свою чергу імуногістохімічно поділяється на люмінальний А, люмінальний В HER2- негативний та люмінальний В HER2-позитивний підтипи [176]. Гормонотерапія (ГТ) є загальноприйнятим стандартом лікування пацієнтів, у яких визначається експресія рецепторів естрогену (ER) на пухлинній тканині. Наявність рецепторів до гормонів є позитивним прогностичним та предиктивним фактором у разі застосування ГТ. За механізмом дії базові препарати представлені селективними модуляторами ER (SERM), інгібіторами ароматази (ІА) та конкурентними антагоністами ER (SERD). В Україні, як правило, лікування розпочинають з призначення ГТ групи ІА: нестероїдних (летрозолу, анастрозолу) чи стероїдного (екземестану) в монорежимі. Сучасні комбінації з інгібіторами CDK 4/6 та mTOR продемонстрували позитивний ефект, як разом з ІА, так і з іншими препаратами (фулвестрант, тамоксифен), у разі розвитку гормонорезистетності до ІА. Застосування таких комбінацій показало таку ж або вищу ефективність, ніж цитотоксичні препарати з більш безпечним профілем переносимості. Проте існує невизначеність щодо нагальної доцільності у доєднанні, зокрема CDK 4/6 інгібіторів, у першій лінії лікування, зважаючи на їх токсичність та вартісність [177]. Крім того, немає чіткого алгоритму послідовності призначення препаратів ГТ та моніторингу її ефективності.Припускається, що наявність патогенних варіантів гена ESR1 корелює з нечутливістю до ГТ ІА шляхом підвищення ліганд-незалежної транскрипції ERɑ при метастатичному люмінальному (HER2-негативному) РГЗ. Мутації гена ESR1 зрідка зустрічаються (до 1 %) у вперше виявлених випадках РГЗ, проте відносно розповсюджені при метастатичному процесі (10–50 %) та пов’язані з резистентністю до ГТ ІА і скороченням показників виживаності без прогресування хвороби [178]. Пацієнти з наявністю патогенних варіантів гена ESR1 мають клінічну перевагу від застосування фулвестранту чи тамоксифену на відміну від ІА. У випадку мутацій гена ESR1, комбінування ГТ з CDK 4/6 інгібіторами дозволяє досягти кращих результатів виживаності у пацієнтів з метастатичним люмінальним (HER2-негативним) РГЗ [179]. Окрім того, активно вивчаються препарати, що мають специфічну активність у пацієнтів з наявними патогенними варіантами гена ESR1. Зокрема, результати дослідження ІІІ фази EMERALD демонструють, що пероральний SERD елаcестрант збільшує медіану виживаності без прогресування у пацієнтів з ESR1мутаціями, які мали прогресію після принаймні однієї лінії ГТ [180].Таким чином, виявлення факторів, що сприяють розвитку нечутливості до ГТ, незважаючи на люмінальний статус пухлини, є актуальною проблемою сучасної онкології.У дисертації досліджено вплив генотипів A-351G, Т-397С гена ESR1 та рівня експресії гена ITSN2-S у пацієнтів з метастатичним люмінальним HER2- негативним РГЗ, які отримували в якості першої лінії паліативної ГТ нестероїдні ІА (летрозол/анастрозол).Метою роботи було підвищити ефективність гормонотерапії інгібіторами ароматази у хворих на метастатичний люмінальний (HER2-негативний) рак грудної залози на підставі вивчення варіантів гена ESR1 (A-351G, T-397C).^UThe dissertation presents a scientific theoretical validation and a practical solution to the topical scientific issue in modern Oncology, namely enhancing the efficacy of treatment designed for patients with metastatic luminal (HER2-negative) breast cancer in relation to polymorphisms (variants) of estrogen receptor gene.The incidence of breast cancer (BC) dominates other oncological nosologies all over the world. The World Cancer Research Fund (WCRF) reported 2,26 million new BC cases in 2020. Despite successful screening programmes for early diagnosis and permanent improvement in treatment approaches, BC metastasis is the main cause of lethal outcomes in female cancer patients. In addition, after radical treatment of BC, progression of the disease is marked with more aggressive features of tumour cells and less optimistic prognosis [175]. Molecular heterogeneity of BC results in its sensitivity to therapy and in the potential development of the disease. BC is divided into the following types: luminal (hormone-positive), HER2-positive and three times negative. The largest number of cases (60 – 70%) is luminal BC that, in its turn, falls immunohistochemically into the following subtypes: luminal A, luminal B HER2- negative and luminal В HER2-positive [176]. Hormone therapy (HT) is a conventional standard treatment of patients with the expression of estrogen receptors (ER) in tumor tissue. Hormone receptors are a positive prognostic and predictive factor for HT. On the ground of their effect, the basic medications are selective modulators ER (SERM), aromatase inhibitors (AIs) and competitive antagonists ER (SERD). In Ukraine, treatment usually begins with HT of the AI group: nonsteroid (letrozole, anastrozole) or steroid (exemestane) in the mono-mode. Modern combinations with CDK 4/6 and mTOR inhibitors have demonstrated the positive effect both with the AI group and with others (e.g., Fulvestrant and Tamoxifen) in cases of hormone resistance to AI. These combinations produced the same or higher efficacy than cytotoxic medications with a better tolerability profile. However, there is no certainty if it is feasible to add, in particular, CDK 4/6 inhibitors already in the first line of treatment due to their toxicity and cost [177]. Besides, there is no definite algorithm to verify the procedure of monitoring HT medications or to establish the order in which they should be prescribed.Pathogenic variants of ESRI gene arguably correlate with insensitivity to HT with AI through the ligand-independent transcription ERɑ for cases of metastatic luminal (HER2-negative) BC. Mutations of ESR1 gene occur rarely (up to 1%) in BC cases detected for the first time, yet they are relatively widespread during the metastatic process (10 – 15%) and connected with the resistance to HT with AI and the decrease in the survival rate without the disease progression [178]. Patients with pathogenic variants of ESR1 gene have a clinical benefit from Fulverstrant or Tamoxifen compared to AI. In case of mutations in ESR1 gene, combining HT with CDK 4/6 inhibitors helps to achieve a higher survival rate among patients with metastatic luminal (HER2-negative) BC [179]. Besides, there is an ongoing active study of medications that have specific effects in patients with pathogenic variants of ESR1 gene. In particular, the results of the research into the third phase EMERALD prove that oral SERD Elacestrant increases the survival rate median without progressing in patients with ESR1 mutations that experienced a progression after at least one line of HT.Thus, identification of the factors that lead to HT insensitivity regardless of the luminal status of the tumor is a topical issue in modern Oncology.The thesis explores the effect of A-351G Т-397С genotypes of ESR1 gene and the expression level of ITSN2-S in patients with metastatic luminal HER2-negative BC who received non-steroid AI (letrozole/anastrozole) as the first line of palliative HT The objective of the paper is to enhance the efficacy of hormone therapy with aromatase inhibitors in patients with metastatic luminal (HER2-negative) breast cancer through studying variants of ESR1 gene (A-351G, T-397C).

Рак грудної залози (РГЗ) є найбільш поширеним злоякісним новоутворенням серед жін ок в Україні та світі. Близько 2,2 мільйони нових випадків даного захворювання діагностують щороку, захворюваність дедалі зростає. Звичайно, мета науковців та клініцистів є пошук можливостей зниження захворюваності, покращення показників ранньої діагностики та результатів лікування. Генетичний фактор має вкрай важливе значення, оскільки він не підлягає модифікації (за винятком сучасних можливостей преімплантаційної генетичної діагностики при плануванні вагітності) та дає найвищі ризики виникнення раку. Актуальність роботи обумовлена значним вкладом патогенних варіантів (PVs) генів спадкового РГЗ у зростанні ризику виникнення РГЗ, частіше більш агресивних типів та у більш ранньому віці. Генетичне тестування та вибір правильної тактики для пацієнтів із виявленими PVs є важливим як для зниження захворюваності, так і для покращення показників ранньої діагностики та результатів лікування для значної частки пацієнтів з РГЗ.Основною метою дисертаційної роботи є покращити безпосередні та віддалені результати хірургічного лікування хворих на спадковий РГЗ.Задачі дослідження:1.?Вивчити поширеність та варіабельність варіантів генів спадкового РГЗ в Україні методом ДНК-секвенування наступного покоління (NGS) серед хворих на РГЗ з факторами ризику спадковості захворювання за NCCN.2.?Дослідити роль результату генетичного тестування серед інших факторів у виборі обсягу хірургічного лікування хворими на РГЗ. 3.?Порівняти результати хірургічного лікування хворих на РГЗ, зокрема ОЗО та БПМ (через наявність PVs спадкового РГЗ), за показниками якості життя, кількості ускладнень та повторних операцій, рівнем задоволеності пацієнтами вибраним обсягом операції, рівнем рецидивів.4.?В якості альтернативи хірургічній тактиці дослідити ефективність ендокринопрофілактики РГЗ тамоксифеном із врахуванням фенотипу гена CYP2D6 для здорових носіїв PVs.5.?Розробити та оптимізувати рекомендації щодо вибору обсягу хірургічного лікування хворих на спадковий РГЗ та профілактичної тактики для здорових носіїв PVs.Результати дослідження та їх обговорення. Вперше показано поширеність та варіабельність варіантів генів спадкового РГЗ в Україні, визначених панельним тестуванням методом NGS серед хворих на РГЗ з факторами ризику спадковості за NCCN. Серед 160 досліджених пацієнтів було виявлено 90 варіантів у 72 пацієнтів (45%). Серед них у 59 хворих (81,9%) виявлено один варіант, у 13 пацієнтів (18,1%) було виявлено більше одного варіанту.^UBreast cancer (BC) is the most common malignant neoplasm among women in Ukraine and the world. About 2.2 million new cases of this disease are diagnosed every year, and the incidence is increasing. Of course, the goal of scientists and clinicians is to find opportunities to reduce morbidity, improve early diagnosis and treatment outcomes. The genetic factor is extremely important, as it is not subject to modification (with the exception of modern possibilities of preimplantation genetic diagnostics during pregnancy planning) and gives the highest risks of cancer. The relevance of the work is due to the significant contribution of pathogenic variants (PVs) of genes of hereditary BC in increasing the risk of occurrence of BC, often of more aggressive types and at an earlier age. Genetic testing and choosing the right strategy for patients with detected PVs is important both to reduce the incidence and to improve the rates of early diagnostics and treatment outcomes for a significant proportion of BC patients.The main goal of the PhD paper is to improve the immediate and long-term results of surgical treatment of hereditary BC patients.Research objectives:1.?To study the prevalence and variability of gene variants of hereditary BC in Ukraine by the next generation DNA sequencing (NGS) method among BC patients with risk factors for heredity of the disease according to the NCCN.2.?To investigate the role of the result of genetic testing among other factors in choosing the scope of surgical treatment for BC patients.3.?To compare the results of surgical treatment of BC patients, in particular breast conserving surgery (BCS) and bilateral subcutaneous mastectomy (BSM) (due to the presence of PVs of hereditary BC), according to indicators of quality of life, the number of complications and repeated operations, the level of patient satisfaction with the selected amount of surgery, and the level of relapses.4.?As an alternative to surgical tactics, to investigate the effectiveness of endocrinological prophylaxis of BC with tamoxifen, taking into account the phenotype of the CYP2D6 gene for healthy carriers of PVs.5.?Develop and optimize recommendations for the selection of the scope of surgical treatment for hereditary BC patients and preventive tactics for healthy carriers of PVs.Results and discussion. Prevalence and variability of gene variants of hereditary BC in Ukraine, determined by NGS panel testing among BC patients with hereditary risk factors according to NCCN, are shown. Among 160 studied patients, 90 variants were found in 72 patients (45%). Among them, 59 patients (81.9%) had one variant, 13 patients (18.1%) had more than one variant.