Досліджено нікотинові ацетилхолінові рецептори B-лімфоцитів у порівнянні з такими автономних гангліїв. На підставі результатів досліджень з'ясовано загальні механізми функціонування та взаємодії імунної та нервової систем, холінергічної регуляції процесів кровотворення та впливу нікотину на імунні реакції. Виявлено важливі структурні особливості нікотинових рецепторів, ідентифіковано їх головні субтипи у B-лімфоцитах і декількох автономних гангліях. Визначено, що вони регулюють формування й активацію B-лімфоцитів, впливають на експресію антиген-специфічних рецепторів і костимуляторних молекул CD40. Показано, що нікотинові рецептори, експресовані у ранніх мієлоїдних і еритроїдних попередниках клітин крові у кістковому мозку, регулюють дозрівання цих клітин. Виявлено, що автоантитіла проти нікотинових рецепторів можуть бути причиною зниження кількості цих рецепторів у крові деяких пацієнтів з хворобою Альцгеймера, що дозволяє розробити альтернативні методи діагностики цього захворювання.

  Скачати повний текст

Дисертацію присвячено дослідженню будови, механізмів сигналювання та біологічної ролі нікотинових ацетилхолінових рецепторів у мітохондріях. Виявлено, що мітохондрійні нАХР містять більше вуглеводних залишків, ніж ті, що направляються до плазматичної мембрани. Склад вуглеводного компоненту молекули рецептора може бути тим сигналом, що спрямовує нАХР до різних компартментів клітини. Встановлено, що за відсутності α3, α7 та β2 субодиниць нАХР стійкість мітохондрій до дії Са2+ критично не знижується завдяки компенсаторній експресії α9 та/або β4 субодиниць. Вперше показано наявність гетеромерного α9β4 субтипу нАХР у мітохондріях. Виявлено, що конформаційні зміни, викликані зв'язуванням лігандів у трансмембранному домені (переважно, між різними субодиницями), є достатніми для залучення до сигналювання внутрішньомітохондрійних кіназ. Встановлено, що α3, α7, β2 та β4 субодиниці нАХР функціонально пов'язані з різними кіназами. Отримані результати демонструють біологічний сенс наявності гетеромерних форм нАХР у мітохондріях для впливу на різні сигнальні шляхи апоптозу. Це забезпечує надійний захист мітохондрій від апоптогенних факторів різного походження, що надзвичайно важливо для біологічних процесів, які потребують підвищеного виживання клітин. Зокрема показано роль мітохондрійних нАХР під час фази ініціації регенерації печінки після часткової гепатектомії. Продемонстровано патогенний вплив нейрозапалення на експресію та функціонування мітохондрійних нАХР мозку та дію N-стероїлетаноламіну для запобігання цьому ефекту.^UThe thesis describes the study of the structure, mechanisms of signaling and biological role of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) in mitochondria. It was found that mitochondrial nAChRs contain more carbohydrate residues than those targeted to the cell plasma membrane. The carbohydrate component composition can be that signal, which that directs nAChRs to different cellular compartments. It was found that the absence of α3, α7 or β2 nAChR subunits does not critically affect the mitochondria resistance to the effect of Ca2+ due to the compensatory expression of α9 and/or β4 nAChR subunits. The presence of a heteromeric α9β4 nAChR subtype was shown in mitochondria for the first time. It was found that conformational changes caused by the ligand binding in the transmembrane domain of the receptor (mainly, between two different subunits) are sufficient for engaging the intra-mitochondrial kinases. It has been established that α3, α7, β2 and β4 nAChR subunits are functionally linked to different intra-mitochondrial kinases. The study demonstrates the role of mitochondrial nAChRs during the initiation phase of liver regeneration, which requires support of the cell viability after partial hepatectomy. It also shows the pathogenic effect of neuroinflammation on the expression and functioning of nAChRs in the brain mitochondria, as well as a therapeutic effect of N-stearoylethanolamine to support mitochondria upon neuroinflammation.