Диссертация посвящена вопросам взаимодействия обезболивающих лекарственных средств с лекарственными препаратами, обладающими свойствами ингибиторов микросомальных монооксигеназ. Установлено преимущественно изоэнзимспецифический характер взаимодействия ингибиторов с исследованными ферментами метаболизма ксенобиотиков. Показана взаимосвязь между интенсивностью процессов биотрансформации лекарственных препаратов и их фармакологической активностью. На примере индометацина и кетамина продемонстрирована возможность целенаправленного вмешательства в метаболизм, фармакокинетику и фармакодинамику отдельных групп лекарственных препаратов.

  Скачати повний текст

Дисертація присвячена пошукам нових напрямків застосування функціоналізованих фосфонієвих реагентів для синтезу біоактивних гетероциклічних сполук азольного та азинового рядів. На основі ациламіновінілфосфонієвих солей та споріднених реагентів вдалося знайти оригінальні підходи до препаративного одержання нових функціональних похідних оксазолу, тіазолу, селеназолу, імідазолу, тетразолу, піримідину, s-триазину та імідазо[1,2-a]піридину. Серед них знайдені ефективні інсектициди, нематоциди, фунгіциди, рістрегулятори, бактерициди, антибластичні препарати та анальгетики. Для кожного ряду цих біорегуляторів вивчена залежність "структура-активність". Усі ці дослідження дали можливість сформулювати концепцію фосфонієвих синтезів біорегуляторів гетероциклічної природи, котра базується на широкому застосуванні різноманітних фосфонієвих реагентів в регіоселективних циклізаціях, простоті виділення в індивідуальному стані продуктів таких перетворень, можливості модифікації їх за допомогою методології "Umpolung" і, нарешті, здатності їх до легкого дефосфорилювання у лужному середовищі. Висвітлення характерних особливостей цього загального підходу є основою подальшого розширення сфери використання доступних фосфонієвих реагентів в синтезах таких біоактивних гетероциклічних сполук, які важко або неможливо отримати традиційними способами.

  Скачати повний текст

Здійснено синтез раніше невідомих похідних (амідів, естерів,нітрилу) 10, 11-епоксиундеканової кислоти. Вивчено їх реакційну здатність у реакціях з діетилдитіокарбаміновою кислотою, кетонами, амінами. Встановлено, що продукти реакції похідних 10, 11-епоксиундеканової кислоти з діетилдитіокарбаміновою кислотою за умов фракціонування зазнали алкоксидтіолатного перегрупування з утворенням відповідних тіїранів. Запропоновано спектральні критерії оцінки регіоселективності процесу амінолізу похідних 10, 11-епоксиундеканової кислоти. Проведено реакції О-силілювання, ацилювання, відновлення алюмогідридом літію синтезованих гідроксиамінів. Розроблено метод синтезу естерів 10-ацетокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти з естерів 10-триметилсилілокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти та ацетилхлориду. Серед синтезованих солей гідроксиамінів виявлено сполуки, що мають практичний інтерес як седативні засоби, анальгетики, інгібітори корозії сталі.

  Скачати повний текст

Експериментально обгрунтовано зниження токсичності парацетамолу (ПА) шляхом впливу на його біотрансформацію. Показано, що експериментальна композиція "Метавіт", до складу якої входить метіонін, а також ряд вітамінів і Zn у вигляді мікроелемента, введена щурам і мишам внутрішньошлунково спільно з токсичними дозами ПА, комбінації останнього з етанолом і на фоні алкоголізму здатна знижувати загальну гостру токсичність, а також гепатотоксичну дію анальгетика завдяки корекції механізмів його метаболізму в печінці, що перевищує ефективність метіоніну. Зменшення токсичної дії анальгетика відбувається завдяки зниженню залежного від цитохрому Р-450 2Е1 утворення реактивних метаболітів ПА, активації процесів кон'югації з глутатіоном, зменшенню інтенсивності вільнорадикального окиснення в печінці та нормалізації мітохондріального дихання.

  Скачати повний текст

Вивчено фармакінетику нового неопіоїдного анальгетика піродазолу. Встановлено високий ступінь всмоктування піродазолу (майже 100 % біодоступності), здатність тривалий час знаходитись в організм, проникати крізь гісто-гематичні бар'єри, у тому числі в головний мозок за умов внутрішньошлункового та внутрішньом'язового введення. Піродазол та його метаболіти тривало елімінував з організму (виділяються з організму протягом двох діб). Відзначено, що основний шлях елімінації - нирковий. Виявлено, що у порівнянні з піродазолом парацетамол швидше всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, менш тривало знаходиться в організмі, у тому числі тканинах головного мозку. Визначено, що больовий синдром впливав на фармакокінетику піродазолу та парацетамолу. Під впливом болю в експерименті з піродазолом збільшувався час напіввиведення, площа під фармакокінетичною кривою, знижувався кліренс,з парацетамолом зменшувався час напіввиведення, площа під фармакокінетичною кривою, зростав кліренс. Виявлено достовірну кореляційну залежність "концентрація в крові - ефект", на моделях ноцицептивної стимуляції "гаряча пластина", "оцтовокислі корчі", Tail-flick, Randal et Sallitto.

  Скачати повний текст

Вперше проведено клінічне вивчення основних фармакодинамічних ефектів анальбену у хворих на ревматоїдний артрит та деформівний остеоартроз. Встановлено відсутність інгібуючого впливу "анальбену" на метаболізм суглобового хряща, що вигідно відрізняє його від більшості існуючих нестероїдних протизапальних препаратів і дозволяє його застосування під час лікування запального суглобового синдрому будь-якої етіології. Вивчено мембранотропні властивості анальбену. Висока спорідненість анальбену з модельними мембранами - ліпосомами дає змогу припустити здатність анальбену проникати та накопичуватися в осередках запалення. Удосконалено методики щодо кількісного визначення анальбену у сироватці крові методом рідинної хроматографії. Проаналізовано вплив дози анальбену, що вводиться, на фармакокінетичні параметри: залежність фармакокінетичних параметрів від дози носить нелінійний характер.

  Скачати повний текст

На підставі результатів вивчення фізичних, фізико-хімічних, мікробіологічних і біологічних властивостей субстанції анальбену та допоміжних речовин запропоновано науково-методичний підхід до створення емульсії "анальбену" - м'якої лікарської форми для місцевого застосування. Вперше теоретично й експериментально обгрунтовано склад і раціональну технологію нового лікарського препарату у формі емульсії, яка містить анальбен - нову вітчизняну лікарську субстанцію з групи ненаркотичних анальгетиків і нестероїдних протизапальних засобів. Носієм даного засобу обрано емульсію масла вазелінового типу О/В. Вперше досліджено супутні антимікробні властивості субстанції анальбену. Визначено параметри взаємодії між анальбеном і рядом хімічних консервантів (ніпагіном, ніпазолом, саліциловою та сорбіновою кислотами) за синергізмом антимікробних властивостей. Обгрунтовано введення до складу емульсії "анальбену" сорбінової кислоти як консерванту, запропоновано методики контролю її якості. Визначення анальбену та сорбінової кислоти рекомендовано проводити за методами ВЕРХ, без їх попереднього розділення. На підставі результатів експериментів на лабораторних тваринах вивчено специфічну дію та біологічну нешкідливість запропонованої емульсії, яка за рівнем протизапальної активності порівнюється з 1 % гелем "диклофенак натрію".

  Скачати повний текст

Визначено, що катехоламінергічна система бере участь у формуванні больових синдромів, викликаних запаленням та защемленням нервів. У даному випадку зміни функціональної активності адренергічної системи не залежать від етіології болю. Водночас встановлено, що амізон забезпечує підвищення функціональної активності адренергічної (підвищення рівня норадреналіну в гіпоталамусі та адреналіну крові на 10,7 % - 97,6 % відповідно) та пригнічує активність дофамінергічної (зниження рівня дофаміну в гіпоталамусі на 16 %) систем. За результатами квантово-хімічних розрахунків доведено, що найбільш енергетично вигідними є комплекси парацетамолу, мефенамінат- та диклофенак-аніонів та амізону з адреналіном і норадреналіном.

  Скачати повний текст

Підвищено ефективність діагностики активності запального процесу й обгрунтовано можливості та доцільність застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) під час консервативного та післяопераційного лікування жінок з захворюваннями придатків матки за рахунок комбінування нестероїдних протизапальних препаратів з антимікробними та анальгезуючими засобами. Виявлено високу діагностичну чутливість інтерлейкінів та визначено переваги їх у порівнянні з традиційними показниками запалення. Встановлено, що інтерлейкін-6 та туморнекротичний фактор є високоінформативними маркерами ранньої діагностики запального процесу придатків матки за відсутності чіткої клінічної маніфестації запалення і можуть діагностувати розвиток септичних ускладнень у післяопераційному періоді після втручань на придатках матки. Вперше обгрунтовано нові схеми лікування запальних процесів придатків матки з використанням інгібіторів циклооксигенази-1 диклофенаку натрію та циклооксигенази-2 німесуліду, а у разі ведення післяопераційного періоду у гінекологічних хворих стосовно ускладнень захворювань використано комбінування диклофенаку натрію з центральними анальгетиками. Включення НПЗП у разі ведення післяопераційного періоду знижує рівні показників запального процесу. Розкрито механізми взаємодії диклофенаку натрію з центральними анальгетиками, які полягають у сумації знеболюючих ефектів лікарських засобів, гальмуванні реакції деметилювання, сповільненні елімінації препаратів з плазми крові.

  Скачати повний текст

Наведено результати вивчення впливу ненаркотичних анальгетиків на функціональний стан структур головного мозку тварин з метою виявлення особливостей центрального нейротропного компоненту знеболювальної дії анальгіну, диклофенак-натрію, ацетилсаліцилової кислоти, кеторолаку та кепотрофену за умов норми й експериментально невротичного стану. Отримано експериментальні дані про зміни в болезнеболювальній активності ненаркотичних анальгетиків мозку за умов експериментального невротичного стану. Доведено важливість ролі змін біоелектричної активності фронтального неокортексу, дорзальної ділянки гіпокампу та ретикулярної формації середнього мозку за умов експериментальної патології на показники антиноцицептивного потенціалу ненаркотичних анальгетиків.

  Скачати повний текст

Проведено динамічний контроль активності матки та основних параметрів, що характеризують стан фетоплацентарного комплексу. За допомогою моніторної системи здійснено гістерографію. З застосуванням ультразвукової камери реєстровано зміни товщини нижнього сегмента матки на висоті перейми в порівнянні з паузою. Контроль стану плода проведено шляхом оцінки його біофізичної активності (дихальних рухів) та частоти серцевих скорочень. Проведено визначення локалізації, стадії зрілості та ехоструктуру плаценти. На підставі аналізу соціально-біологічних чинників, акушерсько-гінекологічного анамнезу, перебігу вагітності та пологів виділено основні анте-, інтранатальні чинники ризику розвитку дискоординації пологової діяльності (ДПД), у випадку якого з метою корекції дисфункції матки, використано <$Ebeta>-симпатоміметик "Гініпрал", анальгетик "Стадол", проведено пролонговане введення в шийку матки мітропного спазмолітика "Галідор" з розчином новокаїну. На підставі результатів дослідження встановлено, що одним з чинників ризику виникнення ДПД є відставання розвитку плаценти від терміну гестації, низький рівень васкуляризації ворсинчастого дерева. Достатньо об'єктивно про ступінь ДПД можна судити на базі оцінки контрактальної зміни товщини нижнього сегмента матки та частоти некоординованих скорочень міометрія. Установлено, що визначення основних параметрів біофізичного профілю плода (рівня основної лінії, типу варіабельності, амплітуди децелерацій частоти серцевих скрочень і дихальної активністі) дає змогу своєчасно діагностувати фетальний дистрес у разі ДПД. Виявлено, що здійснення моніторингу скоротливої діяльності матки та основних параметрів біофізичного профілю плода у разі ДПД дає змогу забезпечити зниження перинатальної захворюваності та смертності.

  Скачати повний текст

Обгрунтовано, досліджено та впроваджено у практику амбулаторної анестезіології новий метод антистресорного захисту пацієнток, основою якого є індивідуалізація складу премедикації у разі виконання короткочасних гінекологічних операцій під наркозом малими дозами кетаміну. Класифіковано рівні напруженості стресорних реакцій організму в процесі оперативного втручання, встановлено характеристики та показники для оцінювання напруженості стресорних реакцій. Запропоновано інтегральний індекс напруженості стресорних реакцій - ІНСР. Досліджено розроблені комбінації компонентів премедикації: сибазону, сибазону з кетановом, сибазону зі стадолом, дормікуму, дормікуму зі стадолом для різних початкових рівнів стресу пацієнток. Особливу увагу приділено вивченню запропонованого варіанта премидикації з застосуванням анальгетика - кетанова, що суттєво підвищило антистресорну активність премедикації. Наведено практичні рекомендації щодо складу премедикації для різних рівнів стресу з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтки.

  Скачати повний текст

Досліджено вплив наркотичних анальгетиків (промедолу, морадолу, трамалу), ненаркотичних знеболюючих засобів (кеторолаку, парацетамолу) та клонідину на функціональний стан і функціональну організацію утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку тварин з метою виявлення особливостей центрального нейротропного компоненту антиноцицептивного ефекту цих фармакологічних засобів за умов та експериментальної "психотичної" патології вищої нервової діяльності. Одержано дані щодо зміни антиноцицептивного потенціалу анальгетиків і клонідину за умов експериментального "психотчиного еквіваленту" та встановлено характер впливу досліджуваних препаратів на прояви афективної симптоматики модельованої "психотичної" патології. Доведено, що передумовою змін антиноцицептивної активності анальгетиків і клонідину за умов експериментального "психотичного еквіваленту" є перехід фронтальної зони кори великих півкуль мозку, дорзальної ділянки гіпокампу та дорзо-медіальної мигдаликового комплексу, а також сітчастого утворення середнього мозку на новий рівень функціональної організації.

  Скачати повний текст

Досліджено вплив ненаркотичного анальгетика "Бензофурокаїн" на перебіг експериментального відмороження задньої лапки у білих щурів. Встановлено, що введення препарату у дозі 30 мг/кг внутрішньоочеревинно позитивно впливає на перебіг патогенетичного процесу холодової травми, що проявляється гальмуванням запальної реакції, відстроченням утворення сухого некрозу та самоампутації ушкодженої кінцівки, а також вираженим анальгетичним ефектом, про наявність якого свідчить зростання порогу больової чутливості. Виявлено, що у разі використання бензофукаїну послаблюються розлади кровообігу, дистрофічні, проліферативні та склеротичні процеси в міокарді, печінці, нирках і наднирниках щурів з холодовою травмою, що корелює з позитивною динамікою сіалових кислот та пептидів середньої молекулярної маси у плазмі крові дослідних тварин. З'ясовано, що механізм захисної дії "Бензофурокаїн" пов'язаний з властивістю препарату пригнічувати процеси перекисного окиснення ліпідів, стимулювати макроциркуляторні процеси шляхом блокування активності тканинного тромбопластину та наявністю антигіпоксичного ефекту. Виявлено, що за величиною захисної дії за експериментального відмороження бензофуркаїн не поступається, а в деяких випадках навіть перевищує ефективність тренталу та вольтарену.

  Скачати повний текст

Виявлено ряд похідних норборену найбільш активних речовин, здійснено поглиблене дослідження анальгетичних і протизапальних властивостей за умов експериментальної патології, а саме: "ад'ювантного" артриту. Сполуки С-45, С-58 С-63 (найбільш активні) проявляють достатній антиноцицептивний ефект у порівнянні з новими анальгетиками та традиційними нестероїдними протизапальними засобами і НАА. За результатами нейрохімічних досліджень установлено, що похідні норборену ефективно знижують біомаркери запалення за умов "ад'ювантної" хвороби: сіроглікоїди, сіалові кислоти та глікозаміноглікани у сироватці крові та вміст оксипроліну в сечі. На підставі даних вивчення нових похідних норборену зроблено припущення, що протизапальні та знеболювальні властивості зумовлені властивістю ефективно гальмувати рівень простагладинсинтетази (ЦОГ) у тромбоцитарній масі, тканинах мозку та слизовій оболонці шлунку. За порівняльного аналізу непрямих методів вивчення антиооксигеназної активності введено умовний коефіцієнт співвідношення антиЦОГ-1 (ульцерогенний ефект) / антиЦОГ-2 (протизапальна активність), завдяки якому зазначено, що похідні норборену та нові анальгетики мають більш виразні терапевтичні ефекти за токсичні, що має прояв у більш виразній анальгетичній і протизапальній активності у порівнянні з ульцерогенною дією.

  Скачати повний текст

Розроблено нові патогенетично обгрунтовані підходи стосовно оптимального знеболювання з застосуванням методики запобігальної аналгезії кеторолаком у хворих з різними формами захворювань щитовидної залози з метою поліпшення результатів їх лікування. Наведено результати аналізу ефективності запобігальної аналгезії у 141-го хворого. Обгрунтовано доцільність застосування кеторолакту для запобігальної аналгезії у хворих, оперованих на щитовидній залозі. Виявлено характер і ступінь вираженості змін гемодинаміки та дихання за цих умов. Установлено адитивний ефект, який полягає у посиленні та пролонгації післяопераційної аналгезії у разі застосування даного препарату до початку оперативного втручання. Доведено ефективність і безпечність застосування кеторолаку для запобігальної аналгезії у хворих, оперованих на щитовидній залозі. За результатами дослідження встановлено, що зміни середнього артеріального тиску та частоти серцевих скорочень у хворих контрольної групи, у яких не застосовано кеторолак, виявлялися на 30-й хв після початку анестезії, а така тенденція утримувалася впродовж всієї операції з наступним навантаженням і нормалізацією на етапі завершення спостереження. У хворих основної групи показники гемодинаміки були більш стабільними впродовж усього періоду спостереження. Загальна доза фентанілу у хворих основної групи, яким застосовано методику запобігальної аналгезії кеторолаком, виявилася статистично вірогідно нижчою, ніж у хворих контрольної групи. Досліджено ефективність післяопераційної аналгезії хворих контрольної й основної груп та показано, що у післяопераційному періоді наявна пряма залежність між потребою в анальгетиках і травматичністю оперативного втручання.

  Скачати повний текст

Розроблено діагностичний алгоритм і лікувальні комплекси для пацієнтів з контузією легень на фоні хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Проведено клініко-функціональні й інструментально-лабораторні дослідження 122-х пацієнтів за умов Київського міського пульмологічного центру, 66 (54 %) з яких мали ізольовану контузію легень без ХОЗЛ, 38 (31,2 %) - контузію легень, яка сталася на тлі ХОЗЛ, і 18 (14,8 %) - діагноз ХОЗЛ у стадії загострення. Клінічний перебіг контузій легень за поєднання з ХОЗЛ характеризувався загостреннями ХОЗЛ і більш частими ускладненнями. Доведено доцільність використання рентгенологічного дослідження у динаміці, оскільки у перші дні після травми інформативність рентгенографії є недостатньою, більш інформативною у разі травм легень є комп'ютерна томографія. Установлено, що своєчасне застосування фібробронхоскопії з діагностичною та санаційною метою забезпечує зменшення кількості посттравматичних ускладнень і загострень ХОЗЛ. Проведено дослідження місцевої та системної імунологічної відповіді та одержано нові відомості про патогенез ХОЗЛ, поєднаних з контузійною травмою легень, що важливо для підбору оптимальної імунотропної терапії. Розроблено терапевтичні комплекси та запропоновано раннє застосування фізичних методів лікування (спеціальних дихальних вправ, аеррозольтерапії бронхолітиків, електрофорезу з анальгетиками та діадинамонотерапію), що дозволило зменшити частоту загострень ХОЗЛ і запобігти виникненню посттравматичних ускладнень.

  Скачати повний текст

Досліджено проблему підвищення якості анестезїії та раннього післяопераційного знеболювання у разі проведення операцій з приводу злоякісних новоутворень гортані за рахунок застосування лікарських засобів, які здійснюють диференційовний вплив на формування болю, що дозволяє забезпечити блокаду аферентної ноцицептивної імпульсації, а також сприяє відновленню адекватного самостійного дихання. Для посилення анальгетичного компонента загальної анестезії на основі пропофолу як препаратів запобігальної аналгезії використано нестероїдні протизапальні засоби. В схему запобігальної аналгезії було включено бутафанола тартат (2 мг, вунтрішньом'язово) та паркоксид натрію (40 мг, внутрішньом'язово), а також кетаміну за дози 0,25 мг/кг (внутрішньовенно). Доведено можливість посилення анальгетичного ефекту як компоненту загальної анестезії у разі операцій з приводу злоякісних новоутворень гортані за рахунок комбінованого застосування агоніст-антагоніста, істинного агоніста опіоїдних рецепторів і блокатора NMDA-рецепторів. Установлено, що застосування методики запобіжної анестезії дозволяє зменшити кількість інтраопераційно використаних наркотичних анальгетиків за збереження достатнього рівня аналгезії, а також забезпечує більш швидке відновлення адекватного самостійного дихання у ранньому післяопераційному періоді. Доведено, що застосування розробленого методу запобіжної аналгезії зменшує прояви післяопераційного больового синдрому. Досліджено реакції вегетативної нервової системи за методом математичного аналізу ритму серця та наведено їх клініко-фізіологічну інтерпретацію.

  Скачати повний текст

Досліджено питання діагностики та лікування посттравматичного панкреатиту у хворих за політравми. Проаналізовано результати лікування 88-ми потерпілих з ушкодженнями підшлункової залози. Виявлено епідеміологічні особливості травми підшлункової залози. Визначено основні маркери посттравматичного панкреатиту в динаміці. Доведено значимість показника титру антипанкреатичних антитіл і його роль у діагностиці цієї хвороби за різного ступеня тяжкості. Запропоновано компоненти інтенсивної терапії, що дозволило обмежити ступінь залучення ушкодженої тканини підшлункової залози до патологічного процесу, досягти оптимального знеболювання у післяопераційному періоді, реально одержати ранню активацію кишкової перистальтики, повністю уникнути використання наркотичних анальгетиків, зменшити вираженість інтексикації у гострому періоді травматичної хвороби, відрізнити стресову глікемію від панкреатогенної, зменшити екзогенне введення інсуліну. Використання запропонованої терапії дозволяє знизити частоту виникнення посттравматичного панкреатиту на 20,1 % та зменшити тяжкість його перебігу.

  Скачати повний текст

Вперше одержано дані про порівняльну знеболювальну активність аміноглікозидних антибіотиків (амікацину, гентаміцину, нетилміцину, тобраміцину, стрептоміцину, канаміцину) між собою та у порівнянні з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (диклофенаком натрію). Обгрунтовано можливість сумісного використання аміноглікозидних антибіотиків з анальгетиками та НПЗП з метою зниження дози НПЗП й оптимізації фармакотерапії. Виявлено здатність деяких НПЗП і наркотичних анальгетиків впливати на судомну активність "респіраторних" і "класичних" фторхінолонів.

  Скачати повний текст