Обобщены данные о биологических свойствах липосом и перспективах их использования как самостоятельных лекарственных средств и как носителей лекарственных препаратов. Обсуждены подходы к направленному транспорту биологически активных веществ с помощью различных типов липосом с одновременным решением двух важных задач по снижению токсичности и повышению эффективности препаратов. Приведены данные об особенностях распределения липосом при различных путях введения их в организм и механизмам взаимодействия корпускул с поверхностью клеток-мишеней. Рассмотрены наиболее перспективные аспекты изучения липосом и препаратов в липосомной форме на современном этапе развития биотехнологии, фармакологии и иммунофармакологии и практического их применения в области онкологии, антибиотикотерапии, химиотерапии инфекционных заболеваний, диабетологии, генной инженерии, лечении синдрома Паркинсона, создании искусственных переносчиков кислорода, иммунотерапии, аллергологии, вакцинации и др.

Among a wide variety of drug nanocarriers developed to date, liposome-based delivery systems are particularly attractive due to their advantageous features such as biocompatibility, complete biodegradability, low toxicity, ability to carry both hydrophilic and lipophilic payloads and protect them from chemical degradation and transformation, increased therapeutic index of a drug, improved pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles compared to free drugs, reduced side effects, etc. The efficiency of drug encapsulation is largely determined by its membrane-partitioning properties as well as physicochemical characteristics of the lipid vesicles. In the present study we concentrated our efforts on the pre-formulation studies of the two synthesized Eu(III) coordination complexes, V3 and V4, the potential anticancer drugs. More specifically, our goal was twofold: to characterize the membrane partition properties of these complexes, and to assess how the lipid-associating ability of V3 and V4 depends on membrane structural state being varied by introducing the different amounts of cholesterol

(Chol) into phosphatidylcholine (PC) lipid vesicles. To achieve this goal, several fluorescent probes including pyrene, 1,6-diphenyl-1,3,5-hexatriene (DPH), and 4-p-(dimethylaminostyryl)-1-dodecylpyridinium (DSP-12) have been employed. Partition coefficients of lanthanides determined using the equilibrium dialysis technique proved to depend on the amount of Chol content. Formation of drug-lipid complexes was found to affect pyrene excimerization and DSP-12 spectral properties but exerted no influence on pyrene vibronic structure and DPH anisotropy. Membrane composition was shown to have an impact on the spectral responses of the probes in drug-lipid systems. This finding was interpreted as arising from the sterol condensing effect on the structural state of the lipid bilayer.

Досліджено молекулярні механізми взаємодії лізоциму з модельними ліпідними мембранами різного складу. У межах континуальних моделей електростатично-контрольованої адсорбції визначено рівноважні параметри зв'язування білка з ліпідами. Одержано дані стосовно утворення агрегатів лізоциму за умов підвищення поверхневого електростатичного потенціалу ліпідного бішару. Виявлено обмеження внутрішньомолекулярної рухливості лізоциму у разі зв'язування з ліпосомами. Установлено, що асоціація лізоциму з ліпідами призводить до зменшення вільного об'єму мембрани, дегідратації бішару, упорядкування ацильних ланцюгів ліпідів, латерального перерозподілу ліпідних молекул. Охарактеризовано просторову організацію лізоцим-ліпідних комплексів. Запропоновано концептуальну модель взаємодії лізоциму з мембранами.

Проведено систематичні дослідження процесів формування та фізико-хімічного модифікування полісульфонових (ПС) мембран олігомерними біанкерними сполуками, аміно-похідними акрилової кислоти, комплексами полівінілпіролідонйоду, частинками колоїдного срібла з метою гідрофілізації їх поверхні та надання їм специфічних розділювальних характеристик за рахунок утворення на них функціональних груп. Нові методи модифікування представлено у двох варіантах: для фізико-хімічного модифікування та створення композиційних мембран шляхом їх наповнення функціоналізаторами різної хімічної природи. Шляхом модифікування поверхні ПС мембран біанкерних поверхнево-активними речовинами одержано заряджені (катіоно-, аніоноактивні) та бактерицидні мембрани. Обгрунтовано принципову можливість регулювання розділювальних властивостей ПС мембран методом фізико-хімічної адсорбції на їх поверхні, хімічного модифікування та шляхом наповнення біанкерними поверхнево-активними речовинами різної концентрації. Досліджено вплив фізико-хімічного модифікування на функціональні характеристики мембран функціоналізованих олігомерними біанкерними сполуками, амін-похідними акрилової кислоти, комплексами полівінілпіролідонйоду. Встановлено, що гідрофілізація та поява заряду на поверхні мембран істотно змінюють ці характеристики, що пов'язано з характером і величиною адсорбції та механізмом розділення речовин різної хімічної природи на модифікованих мембранах.

Висвітлено ефекти, пов'язані з надмолекулярною впорядкованістю ліпідної компоненти біологічних мембран. Досліджено низку модельних біомембран на базі ліотропних і термотропних рідкокристалічних (РК) систем, які містять біомолекули різних хімічних класів. Для обох типів систем показано чітке розрізнення ефектів, обумовлених особливостями фазового стану та тих, які пов'язані з поглинанням на молекулярному рівні. Встановлено, що зміну калориметричних параметрів фазових переходів фосфоліпідних мультишарів обумовлено хімічною природою введених біомолекул. Запропоновано використання РК-систем на основі ефірів холестерину як рідкокристалічної моделі біомембран. Отримано дані про зміни надмолекулярних структурних параметрів холестеричних систем, що містять продукти синтезу вітаміну D, які мають практичний інтерес з точки зору біоеквівалентності ультрафіолетової дозиметрії. У рамках методів термічного аналізу отримано параметри гідратних оболонок ліотропних модельних мембран.

Вперше досліджено протонофорну здатність нижчих карбонових кислот і продемонстровано її залежність від довжини вуглеводного радикала кислоти. Визначено форми іонів металів (аквакомплекси), здатних до взаємодії з бішаровими ліпідними мембранами (БЛМ), за рахунок впливу на її електрохімічні параметри. Вперше досліджено методом вольтамперометрії взаємодію аміно- та карбоксилатних координаційних сполук з БЛМ. Показано, що взаємодія іонів металу(II) (нікель, купрум, цинк) з аміно- або карбоксилатними лігандами призводить до зростання провідності БЛМ внаслідок зміни ліпофільно-ліпофобного балансу комплексного іона. За значенням впливу комплексних іонів на електрохімічні параметри БЛМ вперше встановлено, що більшу проникність крізь ліпідний бішар мають комплексні іони з зарядом "+1" і "+2" та зі значенням ліпофільності від "-1" до "+1,5". На підставі електрохімічних досліджень запропоновано механізм взаємодії комплексних частинок з БЛМ.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.2 + Г262.3-27 + Е0*551.7 в605

Рубрики:

Дія лікарських речовин на організм. Фармакодинаміка

Імідазол (гліоксалін) та його похідні. Гістидин. Бензімідазол

Загальна біологія

Шифр НБУВ: Ж29137 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Проанализированы процессы переноса в клеточных мембранах с учетом современных представлений о сложной структуре мембран. Предложена обобщенная модель транспорта через мембрану с учетом ее фрактальных характеристик и неравновесности потоков через мембрану.

Построена математическая модель мембраны клетки на основе представления естественных складок мембраны - микровиллей в виде чередующихся выпукло-вогнутых образований на поверхности сферы. Вычислено поверхностно-объемное отношение модельной клетки и гладкой сферы.

За допомогою методу малокутового розсіяння рентгенівських променів досліджено мультишарові ліпідні мембрани ДПФХ (1,2-дипальмітоіл-sn-гліцеро-3-фосфатидилхолін) і суміші ДПФХ/ПОФХ (1-пальмітоіл-2-олеіл-sn-гліцеро-3-фосфатидилхолін) у співвідношенні 3:1 у надлишку води. Одержано температурні залежності періодів повторювання ліпідних бішарів у діапазоні температур 20 - 55 градусів за Цельсієм. Порівняльний аналіз кривих розсіяння від мультишарових мембран показав, що нижче температури 40 градусів за Цельсієм в суміші ліпідів існує додаткове впорядкування з періодом повторювання 66 ангстрем, яке пов'язано з поділом фаз ліпідів. Також у суміші спостережено зникнення так званої ріпл-фази (хвилеподібної фази) ліпіду ДПФХ.

Індекс рубрикатора НБУВ: Е0*725.322.2 + Е0*551.7 в605

Рубрики:

Загальна біологія

Шифр НБУВ: Ж14252 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Ліпосоми - порожнисті частинки, вміст яких обмежено ліпідною мембраною, належать до великого сімейства везикулярних (бульбашкових) структур, утворених амфіфільними молекулами. Ліпосоми, що складаються з одного або декількох бішарів фосфоліпідів, уперше описано в середині 60-х рр. За порівняно короткий термін ліпосоми перетворились із простої моделі, що імітує клітинні мембрани, на об'єкт активних наукових досліджень і набули різноманітного практичного застосування. На сьогодні існує значна кількість лабораторних методик створення ліпосом і порівняно невелика кількість технологій, використовуваних у промисловості. Проте більшість цих методів мають обмеження за включення біологічно активних речовин у ліпосоми внаслідок чутливості останніх до механічних та/або хімічних ушкоджень. Охарактеризовано структуру ліпосом, їх властивості, методи створення та масштабування у промисловому виробництві.

Особливу роль за патологій, які виникають унаслідок утворення цитолітичними протеїновими токсинами іонних каналів у плазматичній мембрані уражених клітин, відіграє пасивне транспортування каналами токсинів неорганічних іонів та органічних сполук, які беруть участь в обміні речовин або є важливими складовими клітини. Тому дослідження процесу утворення і функціонування іонних каналів цитолітичними токсинами є важливим для визначення будови канального олігомера в плазматичній мембрані клітини-мішені та механізмів лізису клітини. Цитолітична дія розглянутих протеїнових токсинів реалізується шляхом збільшення безпосереднього транспортування неорганічних іонів через нативні мембрани уражених клітин і вивільнення їх внутрішніх складових (протеїнів, органічних кислот тощо). Це пов'язано з утворенням токсинами іонпровідних олігомерів - каналів у ліпідному бішарі плазматичної мембрани. Реконструкція іонних каналів цитолітичних протеїнів у штучних бішарових ліпідних мембранах і ліпосомах надає можливість досліджувати їх утворення і функціонування, що важливо для визначення структури іонпровідного олігомера і механізму його токсичної дії для лікування токсичних уражень шляхом блокування струму іонів через канали токсинів.

Синтезовано біс(1-оксил-2,2,6,6-тетраметилпіперидиніл-4-ові) ефіри адамантан-1,3-дикарбонової і 5,7-диметиладамантан-1,3-дикарбонової кислот (бірадикали 1 і 2 відповідно). Результати дослідження бірадикалів за допомогою методу електронного парамагнітного резонансу свідчать про те, що сполука 2 на відміну від сполуки 1 ефективно зв'язується ліпосомами. Проаналізовано значення констант надтонкої взаємодії та часу кореляції обертальної дифузії стабільного бірадикала 2 у ліпосомах, утворених лецитином, в інтервалі температур від -9 до 30 градусів за Цельсієм. Припущено, що стабільний бірадикал 2 можна застосовувати як спіновий зонд для дослідження біологічних мембран.

Індекс рубрикатора НБУВ: Е0*551.7 в605

Рубрики:

Загальна біологія

Шифр НБУВ: Ж14252 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Рассмотрена модель молекулярного насоса, который вследствие флуктуаций внутримембранного потенциала создает направленное движение частиц через мембрану с заданными концентрациями на границах. Получено численное решение уравнений для потока частиц при стохастическом переключении двух пилообразных потенциалов. Также получена низкочастотная асимптотика, позволившая сравнить механизмы работы молекулярного насоса и мотора, функционирующего в аналогичных режимах флуктуаций.

Методом дифференциальной сканирующей калориметрии исследовано влияние урокановой кислоты (УК) на термодинамические параметры модельных мультибислойных мембран дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ). Обнаружено уплотняющее действие УК на липидный бислой, проявляющееся в повышении температуры основного фазового перехода и увеличении параметра кооперативности. Анализ ИК-спектров исследуемых систем свидетельствует о локализации УК вблизи полярных головок ДПФХ и гидрофильно-гидрофобного интерфейса бислоя, возможной за счет электростатических взаимодействий и водородных связей. Исходя из полученных экспериментальных данных и геометрических параметров молекул УК и ДПФХ, предложены варианты расположения УК в липидном бислое.

Досліджено механізми взаємодії нових флуоресцентних зондів з модельними ліпідними мембранами різного складу. У межах моделі розподілу між водною та ліпідною фазами визначено параметри зв'язування флуорофорів в ліпідних та білок-ліпідних системах. З використанням методу часороздільної флуоресцентної спектроскопії визначено часи життя нових бензантронових флуоресцентних зондів у модельних ліпідних мембранах. Доведено залежність спектральних параметрів зондів АВМ, А8, 3-АМ39, АМ20, АМ15-23, АМ4-23, АМ2- 23 та Р9 від полярності їх мікрооточення у ліпідному бішарі. За допомогою методу індуктивно-резонансного переносу енергії одержано кількісну інформацію щодо локалізації флуоресцентних зондів у ліпідних бішарах різного складу. Вивчено спектральні властивості бензантронових зондів в білок-ліпідних системах. Виявлено чутливість А6 та AM 15 до латерального перерозподілу ліпідних молекул. На основі квантово-хімічних розрахунків та кореляційного аналізу встановлено залежність коефіцієнтів розподілу флуорофорів від геометричних та квантово-хімічних характеристик зондів.

Індекс рубрикатора НБУВ: Е0*551.7*716-636-601.2 + Е0*551.7 в605

Рубрики:

Загальна біологія

Шифр НБУВ: Ж14252 Пошук видання у каталогах НБУВ 

За допомогою методу диференціальної скануючої калориметрії досліджено вплив різних домішок на фазові переходи модельної ліпідної мембрани. Мембранотропну дію домішки оцінено з зсувом температури фазового переходу "гель - рідкий кристал" ліпідної мембрани. Розглянуто зв'язок мембранотропної дії з молекулярними параметрами домішок (об'єм, площа поверхні, дипольний момент, ступінь анізометрії, коефіцієнт ліпофільності, частка полярної поверхні молекули, тощо). Встановлено високу лінійну кореляцію мембранотропної дії з коефіцієнтом ліпофільності (r = 0,86), а також часткою полярної поверхні молекули (r = -0,83). Для гідрофільних домішок такі кореляції не виявлено. Для груп речовин близької хімічної природи (амонійові сполуки, похідні гліцерину) встановлено високу лінійну кореляцію (r >> 0,8) мембранотропної дії з такими параметрами, як площа поверхні, об'єм, дипольний момент.