Об'єкт - ранній неонатальний період у здорових доношених новонароджених дітей та у дітей з проявами перинатальної патології ; мета - підвищення ефективності надання медичної допомоги новонародженим з порушеннями функціонального стану сечової системи при патології раннього неонатального періоду шляхом удосконалення методів прогнозування й діагностики на основі вивчення специфічних біохімічних і функціональних маркерів та створення алгоритму диференційованого лікування з урахуванням ступеня тяжкості ренальної дисфункції; методи - клінічний, анкетно-опитувальний, епідеміологічний, біохімічний, імунохімічний, фотометричний, інструментальний, статистично-аналітичний; результати - встановлено особливості функціонального стану сечової системи у доношених новонароджених дітей за умов фізіологічної адаптації та порушеного перебігу раннього неонатального періоду на тлі патологічного пологового оксидативного стресу з урахуванням ступеня тяжкості перинатальної патології; вивчено стан гломерулярної фільтрації за рівнем цистатіну С у крові новонароджених при патології раннього неонатального періоду різного ступеня тяжкості; встановлено високу діагностичну цінність ліпокаліну сечі, асоційованого з желатиназою нейтрофілів, щодо виявлення ренальної дисфункції при порушеннях постнатальної адаптації помірного ступеня тяжкості; встановлено, що ренальні порушення у дітей з перинатальною патологією помірного ступеня тяжкості характеризуються канальцевою дисфункцією, тяжкого ступеня – поєднанням гломерулярної та канальцевої дисфункції; запропоновано комплексний алгоритм прогнозування, діагностики та диференційної діагностики легкого, помірного та тяжкого ступенів тяжкості порушень функціонального стану сечової системи у новонароджених дітей з патологічним перебігом раннього неонатального періоду за допомогою дискримінантного аналізу найбільш важливих індексованих перинатальних чинників ризику та клініко-параклінічних маркерів ренальної дисфункції; Розроблено систему диференційованих лікувальних заходів, спрямовану на корекцію порушень функціонального стану сечової системи та попередження формування гострого пошкодження нирок у новонароджених дітей з урахуванням ступеня тяжкості перинатальної патології та глибини ренальної дисфункції.^UObject - an early neonatal period in healthy donated neonatal children and children with manifestations of perinatal pathology; the goal is to increase the effectiveness of providing medical care to newborns with impaired functional status of the urinary system in the pathology of the early neonatal period by improving the methods of prediction and diagnosis on the basis of studying specific biochemical and functional markers and the creation of a differentiated treatment algorithm taking into account the severity of renal dysfunction; methods - clinical, questionnaire, epidemiological, biochemical, immunochemical, photometric, instrumental, statistical-analytical; results - the peculiarities of the functional state of the urinary system in newborn infants under conditions of physiological adaptation and violated course of the early neonatal period on the background of abnormal postpartum oxidative stress, taking into account the severity of perinatal pathology; The state of glomerular filtration on the level of cystatin C in neonatal blood with pathology of the early neonatal period of various degrees of severity was studied; A high diagnostic value of uric lipolin, associated with gelatinase of neutrophils, was established for the detection of renal dysfunction with violations of postnatal adaptation of moderate severity; found that renal disorders in children with perinatal pathology of moderate severity are characterized by tubular dysfunction, severe degree - a combination of glomerular and tubular dysfunction; The complex algorithm for prediction, diagnosis and differential diagnostics of the mild, moderate and severe degrees of gravity of disorders of the functional state of the urinary system in newborn babies with pathological course of the early neonatal period is proposed with the help of discriminant analysis of the most important indexed perinatal risk factors and clinical and paraclinical markers of renal dysfunction; A system of differentiated therapeutic measures aimed at correcting disorders of the functional state of the urinary system and preventing the formation of acute kidney damage in newborn babies, taking into account the severity of perinatal pathology and the depth of renal dysfunction, was developed.

Встановлено, що у вагітних із загрозою передчасних пологів в терміні 22-34 тижні спостерігається достовірно більша кількість ускладнень під час вагітності та пологів, а також вірогідно вищий рівень перинатальної захворюваності, насамперед, за рахунок передчасно народжених немовлят. Відзначаються високі показники рівнів особистісної та ситуативної тривожності, підвищення рівня інсуліну та зниження рівня кортизолу, зрушення окислювально-відновлювального гомеостазу. Запропонована терапія (морфолін-3-метил-1,2,3-тіотриазолін-5-тіоацетат – супозиторії, та натуральний мікронізований прогестерон – вагінальні капсули) позитивно вплинула на гормональний статус, окислювально-відновлювальний гомеостаз, акушерські та перинатальні наслідки розродження. Оцінювання ризику методом ROC-аналізу та логістичної регресії дозволило встановити предиктори як загрози передчасних пологів, так і спонтанної появи симптомів передчасних пологів та сформувати відповідні групи ризику.^UThe polyetiology of pretem labour and their consequences contribute to clarify clinical features of pregnancy and childbirth, changes and disorders of the hormone and psycho-emotional sphere, where a role of predicting the consequences takes an important place. To date, some pathogenetic mechanisms of stress-induced preterm labor remain unclear, as there are no clear data about mechanisms of the stress response and its influence on the health of both the pregnant woman and her fetus. A complex examination of women with determination of psychoemotional state, indicators of redox homeostasis and hormonal profile was carried out. On the basis of a comprehensive study of the parameters of clinical, laboratory and instrumental examination, it was established that pregnant women with the threat of premature birth during 22-34 weeks of gestation have significantly higher frequency of extragenital pathology (p˂0.05), and significantly (p˂0.05) more complications during pregnancy and childbirth. It was found that these women have a significantly higher level of perinatal morbidity (p˂0.05), primarily due to preterm delivery and the birth of premature babies. A violation of the psycho-emotional state with high levels of personal and situational anxiety, predominance of an anxious component in determining of the gestational dominant, an imbalance in the hormonal profile, with an increase in insulin level and a decrease in cortisol level, as well as an increase in oxidative potential , which is a manifestation of oxidative stress, and a decrease in the level of reduced glutathione – a marker of the antioxidant defense system occurs in women with the threat of preterm delivery. The proposed complex therapy ( morpholine-3-methyl-1,2,3-thiotriazoline-5- oacetate – rectal suppositories, and natural micronized progesterone – vaginal capsules) has had a positive effect on hormonal status, redox homeostasis, and, as a result – obstetric and perinatal outcomes of delivery, mainly due to the decreased frequency of preterm labour and the birth of full-term newborns. Risk assessment with using ROC analysis and logistic regression made it possible to establish predictors of both the threat of preterm labor and the spontaneous onset of clinical symptoms of preterm birth and to form the corresponding risk groups. In the course of the study it was established that in the case of presence of three from five factors, pregnant women belong to a high risk group for the development of the threat of preterm birth and development of clinical symptoms of preterm birth. This will allow to prevent the threat of preterm birth and premature delivery in this patients and prescribe appropriate treatment in timely manner.

Некротизуючий ентероколіт (НЕК), ранній та пізній неонатальний сепсис (РНС та ПНС), залишаються важливими клінічними проблемами, які подовжують тривалість госпіталізації, збільшують видатки, підвищують імовірність довгострокових негативних наслідків і смертність.Ключовим механізмом запобігання виникненню цих захворювань є успішна постнатальна адаптація незрілого травного каналу (ТК), яка у передчасно народжених дітей відбувається у суттєво відмінних умовах порівняно зі здоровими доношеними новонародженими. Патогенетично обґрунтованим втручанням у групі найбільш незрілих немовлят може бути додаткове імунне харчування, зокрема ентеральне призначення лактоферину (ЛФ) та пробіотиків. Актуальним також залишається прогнозування виникнення захворювань, пов’язаних з порушеннями постнатальної адаптації незрілого ТК та пошук додаткових методів їх ранньої діагностики.Все вище зазначене визначило мету дослідження – удосконалити медичну допомогу передчасно народженим дітям з порушеннями постнатальної адаптації незрілого ТК шляхом виявлення немовлят з відповідним ризиком і впровадження профілактичних заходів, опрацьованих на підставі отриманих клінічних і лабораторних даних.Для досягнення мети були вивчені чинники ризику, частота і структура захворювань, пов’язаних із порушенням адаптації незрілого ТК у передчасно народжених дітей; визначено діагностичну значущість фекального кальпротектину (ФК) як маркера запального статусу незрілого ТК у прогнозуванні захворювань, пов’язаних з порушенням його адаптації, а також оцінено вплив застосування ЛФ на рівні ФК; вивчено клінічну ефективність ентерального застосування ЛФ та пробіотика L. reuteri DSM 17938 у профілактиці НЕК та ПНС, а також вплив цього пробіотика на формування кишкової мікробіоти та зв’язок останньої з виникненням цих захворювань; розроблено стратегію виявлення немовлят з ризиком виникнення захворювань, пов’язаних з незрілістю ТК, а також комплекс профілактичних заходів.Загалом 164 дитини були залучені у дослідження в перші 72 години життя. Усі немовлята народились у терміні гестації (ТГ) ≤ 32 тижнів з масою тіла (МТ) ≤ 1500 г. Робота виконувалась на 3 етапах та у 4 напрямках. Пацієнти лікувались і перебували під спостереженням у відділеннях інтенсивного та постінтенсивного лікування КНП ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня» протягом 2019-2022 рр.За підсумками багатофакторного логістичного регресійного аналізу лише три чинники ризику незалежно та достовірно впливали на ризик виникнення ПНС і НЕК: вік початку мінімального ентерального харчування (ЕХ); кількість епізодів зниженої толерантності до ЕХ та потреба у замісних трансфузіях еритроцитарної маси.У проспективному дослідженні клінічної ефективності ЛФ не було виявлено достовірних відмінностей між групами за частотою виникнення ПНС й іншою тяжкою захворюваністю. Діти, які отримували ЛФ, достовірно скоріше досягали повних об’ємів ЕХ, а немовлята з ТГ ≤ 28 тиж із групи ЛФ достовірно скоріше виписувались додому.Рівні ФК на першому тижні життя достовірно не відрізнялись у дітей із групи ЛФ та порівняння. Динаміка показників ФК немовлят в обидвох групах також не була статистично вірогідною. Рівні ФК на першому тижні життя у дітей, які в подальшому захворіли на ПНС та НЕК, достовірно не відрізнялись від цього показника у дітей без цих захворювань. Рівні ФК на першому тижні життя у немовлят, які хворіли на РНС, були достовірно вищими порівняно з дітьми без цього захворювання. За даними ROС-аналізу встановлено, що показник ФК 373,9 мкг/г мав чутливість 71 % та специфічність 63 % щодо виявлення РНС у передчасно народжених немовлят.Призначення L. reuteri DSM 17938 не впливало на частоту НЕК ІІ+ стадії, ПНС та загальну смертність, проте достовірно скорочувало загальну тривалість госпіталізації у дітей з ТГ ≥ 28 тиж та асоціювалось з недостовірно скорішим досягненням повного об’єму ЕХ. Менша загальна кількість бактерій у випорожненнях та низька частота виявлення E. coli достовірно асоціювались із виникненням ПНС. Водночас, менша кількість Klebsiella pneumonia у випорожненнях немовлят в перший тиждень життя достовірно корелювала з виникненням НЕК в подальшому.Отримані результати дозволили розширити наукові уявлення про особливості адаптації незрілого ТК у передчасно народжених дітей з ТГ ≤ 32 тиж та МТ при народженні ≤ 1500 г, оцінити прогностичну значущість клінічних і лабораторних даних щодо захворювань, які виникають внаслідок порушень цієї адаптації, а також оцінити ефективність відповідних нових методів профілактики.^UNecrotizing enterocolitis (NEC), early- and late-onset neonatal sepsis (EOS and LOS) remain important clinical problems that prolong hospitalization, increase costs, the likelihood of long-term adverse events, and mortality.A key mechanism for preventing the occurrence of these diseases is the successful postnatal transition of the immature digestive tract (DT), which in preterm babies occurs in significantly different conditions compared to healthy full-term newborns. Therefore, supplemental immune nutrition, in particular, enteral administration of lactoferrin (LF) and probiotics, may be a pathogenetically justified intervention in the group of the most immature infants.It is also relevant to predict the occurrence of diseases associated with disorders of postnatal transition of immature DT and to search for additional methods for their early diagnosis.All of the above determined the aim of the study – to improve the medical care for preterm infants with disorders of postnatal transition of immature DT by identifying infants with a corresponding risk and implementing preventive measures based on the clinical and laboratory data obtained.To achieve this goal, the risk factors, incidence, and spectrum of diseases associated with disorders of postnatal transition of immature DT in preterm infants were studied; the diagnostic significance of FC as a marker of the inflammatory status of immature DT in the prognosis of diseases associated with impaired transition was determined, and the impact of LF use at the level of FC was evaluated; the clinical efficacy of enteral use of LF and probiotic L. reuteri DSM 17938 were studied in the prevention of NEC and LOS, as well as the effect of this probiotic on the formation of the intestinal microbiota and the link between intestinal microbiota and the occurrence of the mentioned diseases; a strategy for identifying infants at risk of diseases associated with DT immaturity, as well as a set of preventive measures, has been developed.164 infants were enrolled in the study in the first 72 hours of life. All infants were born with a gestational age (GA) of ≤ 32 weeks with a birth weight (BW) of ≤ 1500 g. The study was carried out in 3 stages and 4 directions. Patients were treated and monitored in the intensive and post-intensive care units at Lviv Regional Clinical Hospital during 2019-2022.According to the results of multivariate logistic regression analysis, only three risk factors independently and reliably influenced the risk of LOS and NEC: age of minimal enteral feeds introduction, number of episodes of feeding intolerance and need for red blood cell replacement transfusions.In a prospective study of the clinical efficacy of LF, no significant differences between the incidence of LOS and other severe morbidities were found between the groups. Infants who received LF were significantly more likely to achieve full EF earlier, infants with GA of ≤ 28 weeks in the LF group were significantly more likely to be discharged home earlier.FC levels in the first week of life did not differ significantly between children in the LF group and the comparison group. The dynamics of FC levels in both groups were not statistically significant either. FC levels in the first week of life in infants who subsequently developed LOS and NEC did not differ significantly from those in children without these diseases. FC levels in the first week of life in infants with EOS were significantly higher compared to infants without this disease. According to the ROC analysis, it was found that the FC level of 373.9 mcg/g had a sensitivity of 71 % and a specificity of 63 % for the detection of EOS in preterm infants.Administration of L. reuteri DSM 17938 did not affect either the incidence of stage II+ NEC, LOS, and overall mortality, but at the same time, it was found that enteral administration of L. reuteri DSM 17938 significantly reduced the duration of hospital stay in infants with GA of ≥ 28 weeks, and it has been associated with an insignificantly quicker achievement of full EF.A lower total number of bacteria in the feces sample and a low incidence of E. coli were significantly associated with the occurrence of LOS. At the same time, a lower abundance of Klebsiella pneumonia in the first week of life was significantly correlated with the occurrence of NEC later.The obtained results expand scientific ideas about the peculiarities of the postnatal transition of immature DT in preterm infants with GA of ≤ 32 weeks and BW ≤ 1500 g, assess the prognostic significance of clinical and laboratory data on diseases that arise because of disorders of this transition, as well as the assessment of the effectiveness of relevant new methods of prevention of these diseases.

У даній дисертаційній роботі представлено новий підхід до вирішення важливого для практичної охорони здоров’я завдання - зниження частоти перинатальної захворюваності та смертності при вагітності із патологією пуповини та аномаліями її прикріплення. Дослідження включало ретроспективний та проспективний етапи, проведено комплексне клініко-лабораторне та інструментальне обстеження 120 вагітних, з них 90 пацієнток з патологією пуповини (оболонкове прикріплення пуповини, єдина артерія пуповини та дефіцит вартонових драглів) і 30 жінок з фізіологічним перебігом вагітності та народженням живих доношених новонароджених. Запропонована програма профілактичних підходів та супроводу вагітності дозволила раціоналізувати вибір термінів та методу розродження і знизити частку недоношування, затримки росту плоду та критичних станів новонародженого – у 2,0 рази, а також збільшити долю сприятливих наслідків вагітності у даної категорії пацієнток. Доповнено та розширено наукову концепцію патогенезу плацентарної дисфункції та її компоненту – функціональної недостатності пуповини, багатогранність проявів якого залежить від комплексу параметрів, де, поряд із основними чинниками ризику (вік, багатопліддя, індекс маси тіла, паління, судинна соматична патологія, маркери недиференційованої дисплазії сполучної тканини), вагому роль відіграє паритет вагітності, вірусні інфекції у ранні терміни, аномалії розвитку матки тощо. Вперше виділено основні предиктори зростання частки патології прикріплення пуповини та аномалій пуповинного канатику, та провідні критерії формування груп ризику критичних станів та негативних перинатальних наслідків. У даній роботі вперше проведено аналітичну оцінку особливості перебігу вагітності, пологів та раннього неонатального періоду у випадку оболонкового прикріплення пуповини, патології вартонових драглів та єдиної артерії пуповини, а також встановлено їх вплив на структуру та частоту перинатальних наслідків. Вперше встановлено відмінності у рівні плацентарних білків, окремих параметрів мікронутрієнтного обміну (концентрація вітаміну D) та маркерів неоангіогенезу – плацентарного фактору росту та антиангіогенного фактору, отримано нові дані щодо дисбалансу рівня вказаних трансміттерів та їх ролі у розвитку плацентарної дисфункції при патології пуповини. Уперше проведено постнатальну макроморфометричну оцінку плаценти та гістологічне дослідження структурних параметрів пуповини у пацієнток з різними формами аномалії пуповинного канатика та його прикріплення, що дозволило доповнити патогенетичну концепцію пуповинної недостатності як компоненту плацентарної дисфункції. Отримано нові дані, що підтверджують домінування гістоморфологічних особливостей та судинних порушень із підвищенням індексу Вогенворта і зменшення індексу Керногана, особливо у випадку дефіциту вартонових драглів. Отримані результати дозволили провести оцінку діагностичної цінності інструментальних методів дослідження, розширити програму пренатального скринінгу та оптимізувати алгоритм моніторингу вагітності та вибору методу розродження із врахуванням персоніфікованого ступеню ризику. Проведена аналітична оцінка особливостей перебігу вагітності та перинатальних наслідків при патології пуповини, отримані нові дані щодо недостатності вітаміну D, дисбалансу концентрації плацентарних білків та ростових факторів, а також постнатального морфометричного та гістологічного дослідження пуповини внесено вагомий теоретичний вклад у розуміння основних сторін патогенезу пуповинної недостатності як компоненту плацентарної дисфункції у даної категорії пацієнток. Оптимізовано діагностичний алгоритм у пацієнток з патологією пуповини використанням скринінгових параметрів сонографії пуповини, оцінки рівня плацентарних білків, концентрації вітаміну D та окремих факторів неоангіогенезу, удосконалено програму моніторингу вагітності, персоніфіковано вибір методів розродження. Апробовано превентивний комплекс лікарських середників, що дозволило покращити перинатальні прогнози у даної категорії вагітних. Розроблені схеми діагностичного і лікувального алгоритмів впроваджені у лікувальну практику родопомічних закладів та використані при підготовці матеріалів навчально-освітнього процесу кафедр акушерства та гінекології освітніх закладів України. Ключові слова: вагітність, патологія пуповини, плацента, маловоддя, плацентарна дисфункція, гестаційні ускладнення, прееклампсія, передчасні пологи, затримка росту плода, респіраторний дистрес-синдром, надмірна вага, плацентарний фактор росту, ангіогенний коефіцієнт, плацентарні гормони, вітамін D. Галузь-Медицина.^UThe dissertation has developed and presented a new approach to solving an important task for practical health care – reducing the frequency of perinatal morbidity and mortality in pregnancies with umbilical cord pathology and anomalies of its insertion. The study included retrospective and prospective stages, a comprehensive clinical, laboratory and instrumental examination of 120 pregnant women, including 90 patients with umbilical cord pathology (velamentous umbilical cord insertion, single umbilical artery and deficiency of Wharton’s jelly) and 30 women with a physiological course of pregnancy and the birth of live full-term babies.The proposed program of preventive therapeutic approaches and pregnancy support allowed not only to rationalise the choice of timing and method of delivery, but also to reduce the proportion of prematurity, fetal growth restriction and critical newborn conditions by 2.0 times, as well as to increase the proportion of favourable pregnancy outcomes in this category of patients.On the basis of the results obtained, the scientific concept of the pathogenesis of placental dysfunction and its component (functional insufficiency of the umbilical cord), the versatility of which depends on a complex of parameters, has been supplemented and expanded, where, along with the main risk factors such as age, multiple pregnancies, body mass index, smoking, vascular somatic pathology, markers of undifferentiated connective tissue dysplasia, a significant role is played by pregnancy parity, early viral infections, uterine developmental abnormalities, etc. For the first time, the main predictors of the increase in the proportion of umbilical cord insertion pathology and umbilical cord abnormalities, as well as the leading criteria for the formation of risk groups for critical conditions and negative perinatal outcomes were identified. For the first time, differences in the level of placental proteins, certain parameters of micronutrient metabolism (vitamin D concentration) and markers of neoangiogenesis – placental growth factor and antiangiogenic factor – were found. New data on the imbalance of these transmitters and their role in the development of placental dysfunction in umbilical cord pathology were obtained. For the first time, postnatal macromorphometric assessment of the placenta and histological examination of the structural parameters of the umbilical cord in patients with various types of umbilical cord anomaly and its insertion were performed, which allowed to supplement the pathogenetic concept of umbilical cord insufficiency as a component of placental dysfunction. New data were obtained, confirming the dominance of histomorphological features and vascular disorders with an increase in the Wagenworth index and a decrease in the Kernohan index, especially in the case of a shortage of warton dredges.The obtained results made it possible to assess the diagnostic value of instrumental research methods, expand the prenatal screening program and optimise the algorithm for monitoring pregnancy and choosing a delivery method, taking into account the personalised risk level.The analytical assessment of the peculiarities of pregnancy and perinatal outcomes in case of umbilical cord pathology, new data on vitamin D deficiency, imbalance in the concentration of proteins in the pregnancy zone and growth factors, as well as postnatal morphometric and histological examination of the umbilical cord, made a significant theoretical contribution to the understanding of the main aspects of the pathogenesis of umbilical cord insufficiency as a component of placental dysfunction in this category of patients. The diagnostic algorithm in patients with umbilical cord pathology was supplemented and optimised using screening parameters of umbilical cord sonography, assessment of placental proteins, vitamin D concentration and certain factors of neoangiogenesis; the pregnancy monitoring programme was improved, and the choice of delivery methods was personalised. A preventive complex of medicines was tested, which improved the perinatal prognosis of this category of pregnant women. The developed schemes of diagnostic and therapeutic algorithms have been implemented in the medical practice of municipal non-profit enterprises and used in the preparation of materials for the educational process of the departments of obstetrics and gynecology of educational institutions of Ukraine.Key words: pregnancy, umbilical cord pathology, placenta, oligohydramnios, placental dysfunction, pregnancy complications, preeclampsia, preterm birth, fetal growth restriction syndrome, respiratory distress syndrome, overweight, placental growth factor, аngiogenic coefficient, placental hormones, vitamin D. Branch-Medicine.