Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавелевої, янтарної, фталевої. Встановлено, що на перебіг реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду впливає NH-кислотний характер діестеру. Виявлено, що реакційна здатність етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти визначається просторовими факторами. Встановлено, що наявність у молекулі залишку фталевої кислоти визначає напрям реакції циклодегідратації діацилантранілогідразидів. Показано, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом за умов мікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилуванням, розглянуто можливі шляхи перебігу даного процесу. Запропоновано доступний метод синтезу естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N-нуклеофілами можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. Здійснено віртуальний скринінг синтезованих сполук. Виявлено спрямовану антимікробну дію моно- та біспохідних N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамінової кислоти.

  Скачати повний текст

Установлено, що за умов використання 1,4-нафтохінону в реакції гетеро-Дільса - Альдера з 5-(R-метиліден)ізороданінами відбувається спонтанна дегідрогенізація аддукту надлишком реагенту. Доведено можливість синтетичної утилізації 5-алкіліденізороданінів як гетеродієнів. Установлено, що взаємодія 5-етоксиметиліденізороданіну з ацетилендикарбоновою кислотою та її метиловим естром, ароїлакриловими кислотами та 1,4-нафтохіноном перебігає зі спонтанними перетвореннями [4+2]-аддукту, які містять не тільки встановлену раніше елімінацію молекули етанолу, а й декарбоксилювання та перегрупування подвійних зв'язків залежно від природи дієнофілу. Запропоновано нову каскадну "доміно"-реакцію, яка полягає у взаємодії 5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінів з акролеїном і поєднує гетеродієновий синтез і утворення циклічного напівацеталю.Запропоновано метод синтезу амідів карбонових кислот з групи поліциклічних тіопірано[2,3-d]тіазолів з використанням N,N-дициклогексалкарбодііміду (DCC). Проведено спрямований синтез 199-ти сполук, серед яких ідентифіковано 32 речовини з високою протипухлинною, антиоксидантною, протигіпоксичною, протитуберкульозною, протисудомною, гастропротекторною та противірусною активностями. Протипухлинний і антиоксидантний ефекти тіопірано[2,3-d]тіазолів виявлено вперше. На підставі вивчення ліпофільності сполук, COMPARE-аналізу, докінгу та QSAR-аналізу запропоновано рекомендації щодо раціонального дизайну потенційних протиракових агентів.

  Скачати повний текст

Розроблено методи синтезу нових похідних 3,5-діамінотіофенів (3,5-ДАТ) і проведено цілеспрямований пошук речовин з анальгетичною, протизапальною, антимікробною та гіполіпідемічною активністю серед сполук даного ряду. Вперше розроблено "one-pot" технологію рідинно-фазного паралельного синтезу 3,5-ДАТ з електронодефіцитними замісниками у положеннях 2 та 4, шляхом взаємодії заміщених ацетонітрилів, арилізотіоціанатів і фенацилбромідів за умови основного каталізу та гомогенного середовища. Шляхом зміни похідних ацетонітрилу та метиленактивних галогенпохідних досліджено можливість введення різних замісників у положення 2 та 4. Вивчено взаємодію похідних ацетонітрилів з арилізотіоцианатами. Вперше одержано й описано солі N,S-ацеталькетонів та DBU й обгрунтовано можливість їх використання як вихідних сполук для препаративного синтезу сірковмісних гетероциклів. Вивчено властивості похідних 3,5-ДАТ у реакціях ацилування. Вперше синтезовано 2-нітро-3,5-діамінотіофени шляхом взаємодії вихідних 3,5-ДАТ з нітрозувальними реагентами. Будову синтезованих сполук підтверджено даними ІЧ, УФ/Вид, ЯМР-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії та рентгеноструктурним дослідженням. Розроблено комбінаторну бібліотеку похідних 3,5-ДАТ. Із використанням програми PASS здійснено віртуальний скринінг синтезованої комбінаторної бібліотеки заміщених 3,5-ДАТ і сплановано цілеспрямований пошук серед синтезованих сполук речовин з анальгетичною, протимікробною, гіполіпідемічною та протизапальною дією. Вперше одержано дані про анальгетичну, протимікробну, гіполіпідемічну та протизапальну активність похідних 3,5-ДАТ.

  Скачати повний текст

Виявлено нові потенційно біологічно активні сполуки серед спіранових і неконденсованих біциклічних систем з тіазолідиновим фрагментом у молекулі з використанням методів органічного синтезу, традиційного та високоефективного фармакологічного скринінгу, QSAR-аналізу та молекулярного докінгу. Запропоновано ефективний підхід щодо синтезу неконденсованих біциклічних систем з тіазолідиновим фрагментом на базі реакції [2+3]-циклоконденсації 2,4-тіазолідиндіон-2(4)-тіосемікарбазонів і похідних малеїнової кислоти, ароїлакрилових кислот і бромацетофенону, придатний для використання в рідинно-фазовому комбінаторному синтезі. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазон у разі взаємодії з ацетангідридом рециклізує з утворенням похідних 4,5-дигідро-1H-1,2,4-тріазолу, а ізомерний 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазон утворює 4-тіазолідонзаміщену спіранову систему - 4,6-дитіа-1,2,9-тріаза-спіро[4,4]нонен-2. Встановлено, що ацилоксибензальдегіди 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот легко реагують з 5-(2-гідроксифеніл)-3-арил-1H-піразолінами, гідразидами бензокса(тіа)зол-2-тіоацетатних кислот, роданіном, ізороданіном і меркаптооцтовою кислотою й альдегідами за присутності DCC. Одержано нові 2,4-тіазолідиндіони з піразолобензоксазиновим і бензазольними фрагментами у боковому ланцюзі та серію біциклічних неконденсованих тіазолідонів. Структуру синтезованих сполук підтверджено методами ПМР- і мас-спектроскопії та рентгеноструктурного аналізу. Проведено фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет протипухлинної, протимікробної, протигрибкової та протитуберкульозної активності. Виділено групу високоактивних і низькотоксичних сполук з зазначеними видами фармакологічних ефектів для поглиблених досліджень. З урахуванням результатів QSAR-аналізу та докінгових досліджень розроблено рекомендації щодо раціонального дизайну антимікробних агентів з групи бензоксазинопіразолінозаміщених тіазолідонів.

  Скачати повний текст

Розроблено науково-методичний підхід до створення супозиторіїв для лікування проктологічних захворювань з оригінальними вітчизняними субстанціями. Визначено склад монопрепарату, зокрема, супозиторіїв ректальних з дікамфом і комбінованого препарату діафенат, що містить сукцифенат, анестезин і діакамф. Розроблено технологію та методики стандартизації супозиторіїв для лікування геморою, проктиту й анальних тріщин. Вивчено фізико-хімічні властивості запропонованих препаратів і стабільність у процесі зберігання. Встановлено специфічну біологічну активність і нешкідливість розроблених супозиторіїв.

  Скачати повний текст

Експериментально обгрунтовано можливість створення принципово нового вітчизняного класу біологічно активних речовин (БАР) на основі германієвих солей дифосфонових кислот. У гострому та хронічному експериментах доведено нешкідливість похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів з біолігандами (нікогерму, гермаміду, гермакорду). In vitro та in vivo на різних моделях патологічних станів вивчено провідні гепато- та кардіовазотропні ефекти та механізми дії даних сполук, а також з використанням вперше розроблених методів позакамерного аналізу фармакокінетичних параметрів встановлено особливості їх розподілу та виведення з організму тварин. На підставі результатів наукового дослідження обгрунтовано доцільність практичного застосування даних БАР як безпечних і потенційно високоефективних мембранопротекторних засобів для спрямованої корекції змін у клітинних мембранах у комплексному лікуванні різних захворювань серця та печінки. До клінічних випробувань рекомендовано гермакорд як кардіопротектор з високою антигіпертензивною та протиаритмічною активністю та нікогерм - як потенційний ефективний і безпечний гепатопротектор.

  Скачати повний текст

Виявлено нові біологічно активні сполуки серед похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот і встановлено закономірності залежності структура - активність у ряду синтезованих сполук. Проведено фармакологічний скринінг синтезованих сполук щодо виявлення анальгетичної, протизапальної й антиоксидантної активнсті з урахуванням одержаних даних прогнозу фармакологічної активності. За результатами досліджень відібрано перспективну антиоксидантну сполуку з метою подальшого вивчення та впровадження - 2-хлорбензиламід 2-гідроксималонанілової кислоти. Для даної сполуки розроблено хімічні та фізико-хімічні методи ідентифікації, кількісного визначення та випробування щодо чистоти.

  Скачати повний текст

На підставі вивчення фармако-технологічних властивостей субстанції глісульфазиду науково обгрунтовано й експериментально підтверджено оптимальний склад і технологію одержання низькотоксичного препарату, що має виражений гіпоглікемічний ефект. Вперше на базі субстанції - аміду бензолеульфогідразиду щавлевої кислоти розроблено й удосконалено склад таблетки-ядра та плівкового кишковорозчинного покриття твердої лікарської форми - таблеток "Глісульфазид" для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету. Запропоновано методики якісного та кількісного визначення діючої речовини в препараті. Розроблено аналітично-нормативну документацію на таблетки "Глісульфазид", вкриті кишковорозчинною оболонкою. На підставі результатів фармакологічних досліджень встановлено виражену специфічну активність нового препарату для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету, показано його нешкідливість за тривалого застосування.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Вперше на підставі фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних і фармакологічних досліджень обгрунтовано склад і технологію лікарського препарату комбінованої дії у формі ректальних супозиторіїв, який містить фенольний гідрофобний препарат прополісу та ліпофільний екстракт пилку квіткового, та рекомендовано його застосування в комплексній терапії простатитів і проктитів. Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих і допоміжних речовин у препараті. Вивчено фізико-хімічні властивості даних супозиторіїв. Запропоновано методики аналізу їх якості, визначено умови та термін зберігання. Проведено експериментальне вивчення фармакологічної дії, мікробіологічної чистоти та гострої токсичності препарату.

  Скачати повний текст

Досліджено реакцію антраніловогідроксамової кислоти та її натрієвої солі з функціональними похідними карбонових кислот. Установлено, що за умов реакції послідовно відбуваються процеси ацилювання та циклодегідратації з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Розроблено препаративні методи синтезу 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Досліджено шляхи синтезу нових конденсованих гетероциклічних сполук на основі похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Запропоновано простий спосіб одержання 2-R-3-гідрокси[1,2,4]триазино[6,1-b]хіназолін-4,10-діонів з використанням ізатового ангідриду, гідразидів карбонових кислот, етоксалілхлориду та гідроксиламіну. Знайдено сполуки зі значним рівнем протимікробної та діуретичної активності, які є перспективними біологічно активними речовинами. Установлено закономірності зв'язку структура - активність у досліджених сполук.

  Скачати повний текст

Експериментально обгрунтувано доцільність створення нового класу адаптогенів на основі біологічно активних речовин продуктів бджільництва і бурштинової кислоти. Встановлено наявність у даних засобів полентару, фелентару та феполену видів активності, притаманних адаптогенам: антигіпоксичної, актопро-текторної, стреспротективної, здатності підвищувати фізичну працездатність за ускладнених умов. Показано переваги комбінованих засобів над монопрепаратом янтавітом у виявленні актопротекторної активності. Встановлено здатність сукциновмісних засобів фелентару та полентару відновлювати умовно рефлекторну реакцію пасивного уникнення за умов ретро- й антероградної амнезії. Доведено, що механізм адаптогенної дії відібраного для впровадження препарату полентару за фізичного навантаження полягає в обмеженні анаеробних метаболічних процесів. Встановлено, що адаптогенна дія полентару реалізується за рахунок впливу на нейрогуморальний компонент загального адаптаційного синдрому та за рахунок периферичного компоненту.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Виділено нові біологічно активні речовини діуретичної дії в ряду амідованих похідних 1-R-4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. Вивчено особливості перебігу взаємодії естерів 4-хлор-2-оксохінолін-3-карбонових кислот з метиленактивними сполуками (ціанооцтовим естером, малононітрилом) і розроблено новий метод заміни хлору на метильну групу. Запропоновано найбільш оптимальні схеми одержання алкіламідів, анілідів і гетериламідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти та здійснено їх синтез. Для підтвердження будови синтезованих речовин використано елементний аналіз, спектроскопію ЯМР (з включенням методики COSY, HMQC і HMBC), мас- і хроматомас-спектрометрію, метод тонкошарової хроматографії, а також рентгеноструктурний аналіз. Вивчено діуретичну активність всіх синтезованих амідованих похідних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, що дозволяє виявити певні закономірності взаємозв'язку структура - діуретична дія.

  Скачати повний текст

Синтезовано нові функціонально заміщені похідні азапіримідинових основ та їх кон'югатів з феназин-1-карбоновою кислотою (ФКК-1). З використанням квантово-хімічного методу ab initio досліджено особливості їх просторової будови. Уперше змодельовано взаємодію цих сполук з каталітичним сайтом ДНК-залежної РНК полімерази фага Т7. Установлено можливий молекулярний механізм дії амінопохідних 6-азапіримідинів і композитних сполук на модельну мішень. З використанням методів обчислювальної біології виявлено здатність азапіримідин-нуклеозидів втручатися в механізм відбору "правильного" субстрату для синтезу нуклеїнових кислот. На базі модельної системи транскрипції in vitro серед синтезованих сполук виявлено групу ефективних регуляторів процесу синтезу РНК, а також перспективні речовини з фунгістатичними та протипухлинними властивостями.

  Скачати повний текст

Вивчено особливості синтезу та властивості пероксидовмісних гребенеподібних олігоелектролітів, одержано водні лікарські препарати. Досліджено реакції розкладу олігопероксидного металокомплексу на основі 5-трет-бутилперокси-5-метил-1-гексен-3-ін, вінілацетату та малеїнового ангідриду (ОМК). Кінетика розкладу ВЕП-ланок має закономірності реакції 1 або 1,5 порядку залежно від природи реакційного середовища та конформаціі олігомерної молекули у розчині. Розраховано константи швидкості та термодинамічні параметри реакцій розкладу, що дозволяє прогнозувати швидкість і механізм утворення вільних радикалів залежно від середовища. За результатами дослідження кінетики гомо- та кополімеризації вінільних і акрилових мономерів за участі ОМК як макроініціатора показано, що кінетичні параметри процесу відрізняються від описаних у літературі, що зумовлено здатністю молекул ОМК до утворення комплексів з мономерами та зміною механізму обриву ланцюга. На підставі аналізу молекулярно-масового розподілу одержаних полімерів і кінетичних параметрів полімеризації розроблено препаративні методики синтезу гребенеподібних олігоелектролітів з заданим ступенем прищеплення та довжиною ланцюгів.

  Скачати повний текст

Доведено придатність продуктів циклоконденсації ціанотіацетаміду з амідофенацилювальними реагентами для одержання ряду нових 5-ациламіно-2-гетерил-1,3-тіазолів. Виявлено, що 3-аміно-2-арилсульфонілакрилонітрили є цінними реагентами для одержання 5-арилсульфонілзаміщених урацилів, 2-тіоурацилів і цитозинів. Проведено порівняльне дослідження відомих біорегуляторів і різноманітних продуктів циклізацій на основі сірковмісних ацето- та акрилонітрилів, що дозволило прогнозувати їх високу біоформність, яку в деяких випадках підтверджено експериментально.

  Скачати повний текст

Запропоновано метод синтезу етилового естеру 5-метил-4-тіоксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, продуктів його алкілювання та 4-гідразино-аналога. Досліджено реакції 4-гідразино-аналога з ацилюючими агентами.

  Скачати повний текст

Вперше досліджено напрямок перебігу реакції сульфохлорування заміщених у бензольному кільці 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів. Розроблено препаративні методи одержання та синтезовано широкі ряди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів, 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіноліл-6-алкілсульфонів та амідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти. Показано, що алкілування 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти алілбромідом залежно від умов реакції відбувається з утворенням відповідного алілсульфону або його суміші з ізомерним пропенілсульфоном. Вивчено антимікробну, діуретичну, гемостатичну й антикоагулянтну дію синтезованих сполук. Виявлено певні закономірності зв'язку структура - активність.

  Скачати повний текст