Проведено скринінг нових похідних 4-тіазолідинону та відібрано сполуки із найбільш вираженими цитотоксичними властивостями щодо пухлинних клітин людини. Встановлено залежність біохімічних механізмів реалізації протипухлинної дії досліджуваних речовин від структури активних хімічних груп у їх складі. На основі одержаних даних і фармакофор-гібридного підходу запропоновано "гібридні" похідні 4-тіазолідинону, в структурі яких поєднані хімічні групи із попередньо тестованих сполук. Це дозволило суттєво покращити цитотоксичні та протипухлинні властивості новосинтезованих речовин. За результатами роботи подано патентну заявку щодо синтезу та біовипробування нових гетероциклічних сполук, які можуть бути застосовані як протипухлинні лікарські засоби.

Виявлено патогенетичні механізми розвитку системних порушень в умовах індукованого аденокарциноматозу товстої кишки на тлі застосування компонентів цитостатичної терапії, підтверджено ефективність застосування еферентної детоксикаційної терапії для їх корекції. Встановлено, що хронічна неопластична інтоксикація ініціює активацію проявів оксидативного стресу, стимуляцію пероксидного окиснення та порушення рівноваги медіаторів ферментативної та глутатіонзалежної ланок антиоксидантної системи, спричиняє суттєві метаболічні та імунореактивні розлади, збільшення числа CD3-лімфоцитів у фазах апогітозу та некрозу, надмірний синтез сироваткових імуноглобулінів, про- та протизапальних цитокінів, істотне зниження неспецифічного клітинного імунітету, накопичення імунних комплексів. Структурні зміни печінки виявляються пошкодженням часточково-балкової організації гепатоцитів, їх плазматичних та органоїдних мембран. В нирці виявлено судинні розлади, пошкодження структурних компонентів нефрона. Показано, що застосування цитостатичних препаратів посилює метаболічні та імунореактивні порушення, поглиблює морфологічні зміни в печінці та нирці. Доведено позитивний вплив вуглецевого ентеросорбенту карболайн в умовах індукованого канцерогенезу на тлі застосування цитостатиків (зменшується вираженість проявів оксидативного стресу, метаболічних та імунних розладів, відновлюється ефективність ланок антиоксидантної системи і збалансованість синтезу цитокінів, зменшується число CD3-лімфоцитів у фазах апоптозу і некрозу, суттєво покращується структурна організація печінки і нирок).

В експериментальних системах in vitro та in vivo доведено, що важливою складовою формування медикаментозної резистентності до цисплатину є порушення обміну ендогенного заліза в пухлинних клітинах. Визначені порушення мають однакову спрямованість та свідчать про підвищену потребу резистентних клітин до іонів заліза. Розроблено технологію створення нанокомпозиту, що містить наночастинки феромагнетику та цисплатин. В експериментах in vivo та in vitro доведено, що нанокомпозит порівняно з цисплатином має більший цитотоксичний ефект за дії на чутливі та резистентні пухлинні клітини. Визначено, що нанокомпозит здатний гальмувати ріст резистентної до цисплатину карциноми Герена на 40 % (р < 0,05), в той час як застосування офіцинальної форми цитостатику лише на 2 %. Показано, що прояви побічної дії нанокомпозиту на організм тварин (нефро-, гепато- та генотоксичність) не перевищують показників токсичності цисплатину. Токсичність нанокомпозиту на клітини органів ретикуло-ендотеліальної системи, печінки та системи крові є толерантнішою за дію цисплатину. В системі in vitro встановлено, що в механізмах реалізації апоптичної програми під впливом нанокомпозиту суттєву роль відіграють порушення обміну ендогенного заліза. Вперше експериментально обгрунтовано засади нової стратегії подолання резистентності злоякісних пухлин до цисплатину шляхом фармакологічної корекції обміну ендогенного заліза, що забезпечується застосуванням нанокомпозиту, який містить наночастинки феромагнетику та цисплатин.

Досліджено біохімічні характеристики еритроцитів крові щурів-пухлиноносіїв за введення цисплатину та кластерних сполук Ренію у моделі пухлинного росту. Розглянуто можливий механізм впливу кластерних сполук Ренію на деякі біохімічні показники еритроцитів і антианемічні властивості сполук Ренію. Показано, що зростання карциноми Герена Т8 та введення цисплатину супроводжуються анемією. Введення наноліпосомних форм кластерних сполук Ренію здебільшого незалежно від способу введення нормалізує гематокрит і гемоглобін, підвищує кількість еритроцитів і зменшує патологічні форми еритроцитів, що свідчить про антианемічні властивості сполук Ренію. Вперше показано вплив сполук Ренію як окремо, так і у системі Реній - Платина на клітинний склад еритроцитарного ростку кісткового мозку щурів. Запропоновано можливу схему впливу кластерної сполуки Ренію на систему червоної крові та вміст еритро- і нормобластів кісткового мозку у моделі пухлинного росту за застосування цитостатичної терапії через регуляцію синтезу еритропоетину в нирках. У експериментах in vitro вивчено взаємодію сполук Ренію з оксидазою in vitro, показано їх вплив на ензиматичну активність. Запропоновано схему впливу речовини з чвертинним зв'язком на біохімічні показники еритроциту.

Показано, що стабільна трансфекція плазмідної ДНК може збільшувати рівень ХН і впливати на фенотип клітин лінії НЕК293. Білок CHI3L1 здатен підвищувати життєздатність пухлинних клітин з високим рівнем ХН. Довготривала обробка пухлинних клітин клінічним цитотоксичним препаратом темозоломідом, таргетним клінічним препаратом темзиролімусом (інгібітор mTOR кінази) або експериментальним таргетним інгібітором U0126 (інгібітор МЕК1/2 кіназ) призводять до суттєвих змін каріотипу та фенотипу пухлинних клітин. Вперше продемонстровано як збільшення, так і зменшення агресивності злоякісного фенотипу пухлинних клітин під дією темозоломіду залежно від генотипу клітин. Показано, що терапія цисплатином клітин С6 гліоми щура in vivo не призводить до змін кількості копій хромосомних локусів і ростових характеристик виділених з пухлини резистентних клітин.

На великому клінічному матеріалі вперше в Україні узагальнено досвід вивчення ефективності хімічного нейролізису у сполученні з регіонарною аналгезією для знеболювання онкологічних хворих з хронічним больовим синдромом (ХБС). Доведено можливість використання показників екскреції катехоламінів (КА) з сечею як об'єктивного критерію оцінки ефективності лікування ХБС. Вперше застосовано метод епідурального хімічного нейролізису на рівні шийного відділу хребта <$Eroman {C sub III ~-~C sub IV }> для знеболювання онкологічних хворих з локалізацією болю у ділянці обличчя та шиї, а також субарахноїдальний нейролізис на двох рівнях <$Eroman {Th sub XII ~-~L sub I }> (верхньому) та <$Eroman {L sub III ~-~L sub IV }> (нижньому) за умови проведення процедури заміщення ліквору під контролем температури. Розроблено модифіковану голку Кіршнера для підшкірного проведення епідурального катетера.

З'ясовано патофізіологічні механізми порушень функціонування нервової системи, спричинених дією цитостатиків. Установлено, що за умов тривалого застосування паклітакселу, цисплатину та вінкристину в щурів розвиваються нейротоксичні зміни, за цього нейротоксична дія досліджених препаратів зменшується за рядом: паклітаксел <$E>>> вінкристин <$E>>> циспластин. Одержані дані свідчать, що тривале введення цих препаратів призводить до формування у тварин комплексу поведінкових і електрофізіологічних порушень, а в онкологічних хворих - виникнення електрофізіологічних і клінічних проявів, які характеризують розвиток системних нейротоксичних ефектів. Проведено спостереження стосовно сумісного застосування протипухлинних препаратів з месною, димесною та L-карнітином та виявлено певні захисні ефекти, що доводить доцільність клінічного тестування розроблених експериментальних схем нейропротекції в онкологічних хворих.

Досліджено вплив протипухлинних препаратів "Цисплатин", "Доксорубіцин", "Метотрексат" на Smad-залежну регуляторну систему трансформувального фактора росту (ТФР) <$Ebeta> у клітинах лінії А549 аденокарциноми легені людини, які вижили після їх інкубації з сублетальними дозами цих препаратів. Показано, що досліджувані протипухлинні препарати знижують рівень продукції ТФР<$Ebeta>1, а також пригнічують функціональну активність компонентів Smad-залежного сигнального шляху в клітинах-мішенях. Зроблено висновок, що досліджувані протипухлинні препарати блокують біологічну дію цього цитокіну, що може призвести до розвитку резистентності таких клітин щодо ТФР<$Ebeta>1. З'ясовано, що втрата чутливості ракових клітин до дії ТФР<$Ebeta>1 може призвести до зниження ефективності дії протипухлинних препаратів на такі клітини, що з часом може сприяти розвитку резистентності трансформованих клітин до хіміотерапевтичних препаратів.

  Скачати повний текст

Індекс рубрикатора НБУВ: Р56-52

Рубрики:

Онкологія

Шифр НБУВ: РА338774 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Вивчено функціональні та імунохімічні властивості моноклональних антитіл (мкАт), які мають взаємопідсилювальне або коопераційне зв'язування молекул антигену. На прикладі отриманих 23 мкАт проти фактора некрозу пухлин (ФНП) встановлено, що генерація кооперційних мкАт має селективну перевагу і більшість з анти-ФНП мкАт належать за специфічністю до двох коопераційних епітопів Al і Cl. За функціональними властивостями коопераційні анти-ФНП мкАт складають два типи нейтралізуючих мкАт. Cl мкАт є нейтралізуючими антитілами конкурентного типу, ефект яких проявляється внаслідок екранування рецептор-зв'язної ділянки ФНП, а Al складають мкАт алостеричного типу, які викликають нейтралізацію ФНП зміною його біологічної активної конформації. Спільне використання Al і Cl мкАт забезпечує синергічну нейтралізацію ФНП та її ефективне зв'язування (ФНП входить до складу комплексів з розчинними ФНП рецепторами). Ці властивості дозволили розробити на основі Al і Cl мкАт максимально ефективні методи детекції та нейтралізації ФНП. Використання антитіл зі складу головної коопераційної пари забезпечує однотипність зв'язування антигенів, що може бути використано для вирішення актуального питання стандартизації тест-систем щодо визначення цитокінів.

Досліджено антиметастатичну дію нових протипухлинних препаратів: "Хлофіден", "Бротеофін", "Мебіфон" та визначено, що за їх використання гальмується приживлення, ріст та метастазування експериментальних пухлин. Установлено, що хлофіден має високу антиметастатичну дію за умов ад'ювантної та неоад'ювантної терапії. Виявлено, що виражена антиметастатична дія притаманна бротеофіну тільки в режимі неоад'ювантної терапії. Показано доцільність створення комплексу хлофідену, бреофіну та адріабластину, що дало змогу знизити дози інгредієнтів у 1,5 - 2 рази, одержати високий протипухлинний ефект, але антиметастатична дія за цього є слабкішою, ніж у монопрепаратів. Експериментально доведено здатність препаратів з рецепторними механізмами дії (адрено-, холінергічних препаратів, антагоністу кальцію верапамілу) модифікувати протипухлинну дію хлофідену, а саме: <$Ealpha sub 1 ,~ alpha sub 2>-адреноміметики послабляють протипухлинну дію хлофідену, <$Ebeta sub 1 ,~ beta sub 2>-адреноміметики мають протипухлинну дію, не впливають на цей ефект у хлофідену, адрено- та холіноблокатори мають певну протипухлинну дію. Уперше виявлено здатність адреналіну гідротартрату та верапамілу підсилювати процеси метастазування, знімати антиметастатичну дію хлофілдену.

Отримано дані стосовно протипухлинної активності адреналіну гідрохлориду, меліпраміну, обзидану, резерпіну, атропіну сульфату та прозерину у випадку лімфосаркоми Пліса. Показано, що адреналіну гідрохлорид має здатність значно підсилювати протипухлинну дію цитостатика хлофідену. Відзначено ефект стимуляції пухлинного росту прозерином, зняття останнім протипухлинної дії хлофідену. З'ясовано здатність атропіну сульфату підсилювати протипухлинну дію хлофідену. Отримано нові відомості щодо змін холінестеразної активності крові та рівня нуклеїнових кислот в органах і тканинах за умов пухлинного росту під час цитостатичної терапії та у разі застосування модуляторів активності адренергічної та холінергічної систем.

На підставі проведених експериментальних досліджень встановлено, що церулоплазмін (ЦП) сприяє протипухлинному впливу доксорубіцину та цисплатину, у разі використання лише ЦП зафіксовано зменшення маси карциноми Герена на 27 %. Доведено, що внаслідок використання ЦП під час хіміотерапії у тварин з прищепленими пухлинами відбувається стабілізація структурно-функціонального стану мембран гепатоцитів, еритроцитів і кардіоцитів, зниження вираженості інтоксикації, обумовленої доксорубіцином і цисплатином. Виявлено гальмування процесу перекисного окиснення ліпідів, зумовлене ЦП, у печінці, серці та нирках із суттєвим зниженням вмісту малонованого діальдегіду. Висунуто гіпотезу про можливість впливу ЦП на підвищення ступеня антиоксидантного захисту за рахунок збільшення відновленого глутатіону в печінці на 19 %, зниження рівня токсичних метаболітів у крові та підвищення вмісту гемоглобіну в крові та еритроцитах хворих з рецидивами раку прямої кишки - відбувається стабілізація клітинних мембран. Встановлено, що завдяки ЦП знижується ступінь вираженості біохімічних ознак ендотоксикозу після проведення хіміотерапії.

Створено протипухлинну аутовакцину (ПАВ) на основі пухлинних клітин і лектину, виділеного з B.subtilis 7025. Виявлено, що ад'ювантна складова ПАВ пов'язана саме з дією виділеного лектину. Проведено детальне вивчення його молекулярно-біологічної характеристики. На підставі результатів експериментів показано, що одержана вакцина за протипухлинною ефективністю, відсутністю побічної дії, можливістю стандартизації, впливом на специфічну та неспецифічну ланки протипухлинного імунітету переважає традиційну вакцину. Доведено, що протипухлинну активність вакцини можна підвищити за рахунок її кон'югації з сингенними еритроцитами та спільного використання з імуномодуляторами: бластеном, настоянкою женьшеню, екстрактом елеутерококу та ультразвуковим гомогенатом мікробної культури B.megaterium H. Показано, що використання ПАВ у комплексній терапії хворих на рак легені, молочної залози та колоректальний рак значно збільшує 5-річне виживання хворих. Вивчено механізм дії ПАВ за експериментальних та клінічних умов.

Досліджено протипухлинну активність аконітинвмісного екстракту \i Aconitum soongaricum \i0(ВС1) та визначено механізми реалізації цієї активності. Встановлено, що ВС1 виявляв значну протипухлинну дію до солідних варіантів експериментальних пухлин різного генезу і не впливав на ріст асцитних експериментальних пухлин. Виявлено здатність аконітинвмісного екстракту ВС1 інгібувати процес метастазування більше, ніж на 85 %.

Вивчено біохімічні, молекулярно-біологічні механізми протипухлинної активності фенугреку та його вплив на ріст різних перещеплених пухлин у експериментальних тварин. Вперше показано, що фенугрек in vivo проявляє більш сильні протипухлинні властивості щодо гормонозалежних пухлин (карцинома молочної залози Са755) у порівнянні з гормононезалежними пухлинами. Встановлено, що фенугрек суттєво зменшує кількість спонтанних пухлин молочної залози у мишей лінії C₃H/Sn та сприяє підвищенню тривалості життя тварин. Вперше показано, що фенугрек пригнічує ріст карциноми Герена та резистентних до дії цисплатину або доксорубіцину субштамів карциноми Герена у щурів. Показано, що порошок з насіння фенугрека має антиоксидантні властивості та покращує гематологічні показники у експериментальних тварин. Вперше виявлено, що гальмування росту пухлин під впливом фенугреку супроводжується зменшенням в пухлинах поліамінів - маркерів росту та проліферації клітин. Вперше встановлено, що фенугрек сприяє підвищенню рівня загального метилювання ДНК в клітинах пухлин. Виявлено, що одним із молекулярних механізмів протипухлинної дії фенугреку може бути його інгібуючий вплив на активацію фактора транскрипції NF-кВ та експресію генів, залежних від NF-кВ.

Обобщены современные данные об основных методах вакцинотерапии злокачественных опухолей, их преимуществах и перспективах применения. Приведены сведения о противоопухолевом иммунитете и средствах его стимуляции, о различных видах противоопухолевых вакцин и способах их конструирования, об эффективности вакцинотерапии при различных видах опухолей. Проанализированы возможности рекомбинантных и генномодифицированных вакцин, созданных с помощью современных технологий. Представлены основные результаты клинических: испытаний противоопухолевых вакцин, разработанных в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины, изготовленных из аутологичных опухолевых клеток с помощью продуктов бактериального синтеза.

Розкрито механізм дії коензиму Q10 (убіхінону) та висвітлено сфери його застосування в кардіології, неврології, гастроентерології. Описано участь коензиму Q10 у біоенергетичному обміні клітини. Показано роль оксидантного стресу в розвитку ускладнень хіміопроменевого лікування пухлин. Визначено перспективи застосування убіхінону в онкологічній практиці.

Вивчено динаміку стану перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та активності антиоксидантної системи організму на моделях карциноми Герена та карциносаркоми Уокера, що дозволило вважати зазначені моделі придатними для пошуку антиоксидантів, активних у випадку пухлинного росту. Уперше одержано дані щодо постадійного вивчення стану процесів ПОЛ та активності антиоксидантної системи крові у жінок, хворих на злоякісні пухлини молочної залози. Показано можливість використання поряд з існуючими одержаних показників для діагностики доброякісних пухлин, раку молочної залози, а також визначення стадії пухлинного процесу. Уперше виявлено антиоксидантні властивості настоянки болиголову плямистого.

У результаті проведених досліджень на різних моделях пухлинного росту (саркома-37 і карцинома легені Льюїс) було доведено, що <$Ealpha>-ІФН миші, аміксин у дозі 25 мг/кг і субалін у дозах 1,0 x <$E10 sup 8> і 2,5 x <$E10 sup 8> колонієтвірних одиниць (КУО) суттєво підвищує протипухлинну ефективність протипухлинної вакцини (ПВ). Встановлено значне гальмування пухлинного росту, подовження латентного періоду та збільшення тривалості життя вакцинованих тварин. Зазначено, що дані препарати активують всі типи лімфоцитів-ефекторів, а саме: цитолічну активність лімфоцитів (ЦТЛ), природних кілерних клітин (ПКК) і макрофагів (Мф). Показано, що дані препарати активують ЦТЛ і ПКК, а також активацію Мф. Встановлено, що саме під час комбінованого введення ПВ з <$Ealpha>-ІФН підвищується функціональна активність ЦТЛ і Мф. Виявлено, що введення ПВ з аміксином у дозі 25 мг/кг супроводжується підвищенням активності Мф і зниженням рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), що свідчить про несприятливий прогноз перебігу захворювання. Суттєве підвищення активності ЦТЛ вивлено у разі введення ПВ з пробіотиком субалін, тобто динаміка імунологічних ефектів, викликаних комбінованим застосуванням ПВ з <$Ealpha>-ІФН, аміксином і субаліном у більшості випадків є односпрямованою.

Вперше охарактеризовано антипроліферативну дію нового антибіотика ЛЕ на 27-ми лініях клітин різного тканинного та видового походження. Проведено порівняльний аналіз активності ЛЕ та відомих протипухлинних препаратів - адріаміцину, метотраксату, цисплатину, вінкристину, флуороурацилу. Доведено загибель пухлинних клітин шляхом апоптозу під впливом ЛЕ. Вперше показано, що зниження чутливості до ЛЕ клітин, які резистентні до протипухлинних препаратів внаслідок надекспресії у них білків родини ABC-транспортерів, таких як P-gp, MRP1 і BCRP, відрізняється не більше як у 2,5 разів у порівнянні з вихідними пухлинними клітинними лініями.