Уперше розроблено концепцію стосовно особливостей нейро-гормональної та метаболічної адаптації у системі мати - плацента - плід - новонароджений, а також впливу порушень у цій системі на розвиток перинатальної патології. Визначено фактори, що призводять до перинатальних втрат за цукрового діабету (ЦД). На підставі даних комплексного вивчення материнсько-плодових взаємовідносин і, базуючись на математичному аналізі, доведено патогенетичну роль ендотеліальної дисфункції, гормонально-метаболічних й імунологічних зрушень у виникненні діабетасоційованих і акушерських ускладнень, перинатальної патології та смертності. Одержано дані про стан систем, що приймають участь у становленні процесів адаптації у матері, плода і новонародженого, зокрема, гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної й імунологічної залежно від ступеня тяжкості та компенсації ЦД, рівня інсуліно-глюкагонового фону, наявності та поширеності ангіопатій і акушерських ускладнень. Математично доведено взаємозв'язок між рівнем функціонування цих систем і станом плода та новонародженого. Вивчено зміни матково-плацентарного і плодового кровообігу та гормональної функції плаценти. Запропоновано критерії ранньої діагностики порушень стану плода та розроблено тактику ведення вагітності залежно від їх характеристик. З застосуванням сучасних інформаційних технологій, базуючись на аналізі показників, що характеризують стан нейро-гормональної та метаболічної адаптації у системі мати - плацента - плід - новонароджений, створено математичну модель та розроблено алгоритм

У динаміці вагітності досліджено функціональний стан і регіонарну гемодинаміку печінки у вагітних, хворих на цукровий діабет (ЦД) I типу. Встановлено додаткові критерії для прогнозування ускладнень вагітності та перинатальної патології. На підставі результатів комплексного інструментально-лабораторного дослідження встановлено, що у більш, ніж половини вагітних жінок, хворих на ЦД I типу мають місце циркуляторно-функціональні порушення печінки, проявом яких є істотні фазні зміни регіонарної печінковоартеріальної та портальної гемодинаміки, підвищення концентрації фібронектину, а також білоксинтезувальної, ферментної та ліпідної функцій печінки. Доведено, що циркуляторно-функціональні порушення печінки суттєво впливають на розвиток плацентарної недостатності, виникнення ускладнень вагітності та перинатальної патології у разі ЦД. Обгрунтовано новий напрямок поліпшення наслідків вагітності у даної категорії хворих, який полягає у корекції порушень печінкової гемодинаміки та нормалізації метаболічних функцій печінки. Запропоновано новий патогенетично обгрунтований спосіб лікування для вагітних, хворих на ЦД I типу за наявності циркуляторно-метаболічних порушень печінки, спрямований на їх корекцію. Встановлено ефективність запропонованого методу щодо запобігання розвитку ускладнень вагітності та порушень стану плода.

Вперше встановлено наявність прихованого антитиреоїдного автоімунного процесу у майже половини вагітних з цукровим діабетом (ЦД) I типу та з'ясовано його клінічне значення у розвитку ускладнень вагітності та перинатальної патології. Досліджено особливості функціонального стану тиреоїдної системи та гормональної функції фетоплацентарного комплексу (ФПК) залежно від вираженості антитиреоїдного автоімунного процесу. Доведено зв'язок порушень тиреоїдного гомеостазу з автоімунним антитиреоїдним процесом у вагітних, хворих на ЦД. Обгрунтовано доцільність введення у комплекс обстеження вагітних з ЦД I типу процедури визначення антитіл до тиреоїдної пероксидази та гормональних показників тиреоїдного гомеостазу. Створено новий напрям запобігання та лікування перинатальної захворюваності, спрямований на зменшення інтенсивності автоімунного процесу, корекцію тиреоїдного гомеостазу та порушень плацентарно-плодової гемодинаміки.

Виявлено механізми ускладненого та неускладненого загоєння рани у породіль. Показано, що результат відновлення залежить від стрес-реакції на оперативне втручання, а неускладнене загоєння триває на фоні еустресу породіль за умов збалансованості гармональних і окиснювальних систем з синхронізацією некротичних і репаративних процесів. У породіль, хворих на цукровий діабет (ЦД) встановлено гіперреактивну реакцію на кесарів розтин, що супроводжується ускладненим загоєнням післяопераційних ран. Визначено динаміку швидкості осідання еритроцитів, лейкоцитарного індексу інтоксикації, продуктів перекисного окиснення ліпідів і антиоксидантної системи, середньомолекулярного пептиду, тиреоїдних і статевих гормонів, морфологічних змін залежно від реактивності породіль. Встановлено, що змінне магнітне поле (ЗМП) послабляє стрес-реакцію організму, призводить до розвитку адаптаційного синдрому. Досліджено вплив ЗМП на клінічні, біохімічні, гормональні показники крові. Наведено оцінку ефективності використання ЗМП для оптимізації відновлювальних процесів у рані у гіперреактивних породіль.

Виявлено особливості стану симпато-адреналової системи, серотонінергічної та системи простагладинів, досліджено гормональну функцію фетоплацентарного комплексу. Визначено спільні патогенетичні ланки розвитку пізнього гестозу (ПГ) і діабетичних ангіопатій у вагітних, показано зв'язок порушення в системах простагладинів і біогенних амінів з частотою розвитку гіпертензивних форм ПГ, ступенем його тяжкості та характером перебігу. Виявлено особливості гормональної функції фетоплацентарного комплексу у хворих з прееклампсією на фоні діабетичних ангіопатій та багатоводдя. Розроблено додаткові критерії для оцінки тяжкості ПГ та подальшого його перебігу на фоні цукрового діабету. Запропоновано комплекс диференційованих (з урахуванням наявності та поширеності ангіопатій) медикаментозних заходів, спрямованих на запобігання розвитку та прогресування ПГ, доведено їх ефективність.

Дисертація присвячена вивченню ультраструктурних та ультрагістохімічних особливостей плацентарного бар'єру, дослідженню порушень вуглеводного обміну та гуморального імунітету при цукровому діабеті в залежності від ступеня важкості, стадії компенсації, методу розродження та стану плода. Показано, що при порушеннях вуглеводного обміну, зумовлених пригніченням окислювальних процесів та гіпоксією, спостерігається підвищення напруженості гуморального імунітету, яке сприяє розвитку діабетичної ангіопатії. Структурно-функціональні зміни плаценти, які виникають при цукровому діабеті, безпосередньо пов'язані зі станом його компенсації. Встановлено, що стан компенсації вуглеводного обміну, який досягається за допомогою інтенсифікованої інсулінотерапії, нормалізує показники гуморального імунітету та сповільнює розвиток діабетичних змін плаценти.

Досліджено проблему цукрового діабету в період гестації. На підставі даних клінічного дослідження виявлено високий рівень ускладнень, що виникають під час вагітності, пологів, післяпологового періоду, а також у разі порушень розвитку плода та новонародженого. За результатами морфологічного дослідження плаценти виявлено динаміку її тканинних структур, що відображають компенсаторно-пристосувальні реакції органа або дегенеративно-дистрофічні зміни, що призводять до його декомпенсації. Дані гістохімічного, макро-, мікро- та ультрамікроскопічного досліджень плаценти об'єднано в загальну цілісну систему оцінки морфофункціонального стану органа за умов цукрового діабету в поєднанні з характеристикою стану вагітної та новонародженого. На базі зіставлення даних клінічного та морфологічного досліджень показано, що з обтяженням основного захворювання зростають дегенеративно-дистрофічні зміни, які обумовлюють високу перинатальну захворюваність і смертність. Відзначено залежність даних змін від проведення ранньої діагностики та своєчасної компенсації цукрового діабету. Зміни на ультрамікроскопічному рівні відбуваються раніше, ніж на інших рівнях (мікро- та макроскопічному), це надає можливість враховувати їх у більш ранні терміни вагітності. Зазначено, що правильне трактування виявлених порушень з боку хоріона та фетальних судин на макро-, мікро- та ультрамікроскопічному рівнях дають змогу контролювати ефективність проведеної терапії та прогнозувати результат вагітності для матері та плода на пренатальному етапі за умов біопсії плаценти шляхом парацентезу. На підставі

Розроблено концепцію розвитку тромбогеморагічних ускладнень у дітей від жінок з цукровим діабетом на підставі визначення анте-, інтра- та неонатальних факторів ризику. Вперше у дітей з діабетичною фетопатією досліджено стан судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, фібринолітичної та антизгортуючої ланок системи гемостазу у їх взаємозв'язку в динаміці раннього неонатального періоду. З'ясовано роль порушень окремих ланок системи згортання крові в розвитку тромбо-геморагічних ускладнень. Визначено зв'язок порушень метаболічної адаптації, судинного фактора, функціонального стану печінки, порушень мікроциркуляції та мозкового кровообігу з виникненням геморагічного синдрому. Досліджено патогенетичний механізм розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, створено математичну модель та алгоритм прогнозування ризику цих ускладнень. Розроблено мікрометод оцінки стану системи гемостазу новонароджених, а також систему організаційних, прогностично-діагностичних та лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти та тяжкості геморагічних ускладнень.

Визначено статевий диморфізм дії материнського соціально-емоційного стресу у першій третині вагітності за умов нормальної та зниженої інсулінової забезпеченості на формування порушень глюкозного гомеостазу та оксидантний статус у нащадків щурів першого покоління. Виявлено кумулятивний ефект материнського стресу та гестаційної інсулінової недостатності (ГІН) на розвиток глюкозної інтолерантності, функціональну напругу бета-клітин підшлункової залози та інтенсивність ліпопероксидації у нащадків-самців протягом онтогенезу. У самців-нащадків стресованих матерів з ГІН виявлено в період статевого дозрівання підвищення чутливості до діабетогенної дії стрептозотоцину за біохімічними маркерами глюкозного гомеостазу та антиоксидантної системи захисту. Зазначено, що стресування матерів у першому триместрі вагітності за наявності ГІН не виказувало аналогічного впливу на нащадків-самиць. Доведено знижені адаптаційні можливості у самців-нащадків матерів зі стресом за умов недостатньої інсулінової забезпеченості, визначені під час дослідження реактивності глюкозного гомеостазу та антиоксидантної системи захисту на короткочасну гіпокінезію. Установлено ефективність перорального застосування вітаміну Е під час перших двох третин вагітності у матерів з гестаційним стресом та експериментальним діабетом щодо запобігання розвитку у нащадків порушень глюкозного гомеостазу та зниження дисбалансу антиоксидантної системи. Визначено патогенетичну роль гестаційного оксидативного стресу у розвитку порушень глюкозної толерантності у нащадків з патологічним перебігом вагітності (стрес, гестаційний діабет). Обгрунтовано ефективність проведення у нащадків

Досліджено стан кардіо-респіраторної системи у вагітних, хворих на цукровий діабет, удосконалено комплекс лікувально-профілактичних заходів щодо поліпшення перебігу та результатів вагітності. Встановлено істотні порушення центральної гемодинаміки (зниження серцевого викиду, підвищення периферичного опору судин), функції зовнішнього дихання (зниження альвеолярної вентиляції, резервних можливостей апарату зовнішнього дихання, погіршення бронхіальної прохідності), легеневої гемодинаміки (зменшення артеріального притоку та інтенсивності органного кровотоку, підвищення тонусу та зниження еластичності артерій). Виявлено, що в легеневих судинах розвиваються діабетичні ангіопатії подібно до того, як уражаються судини великого кола кровообігу. З'ясовано роль порушень центральної гемодинаміки, легеневого кровотоку і зовнішнього дихання у патогенезі ускладнень вагітності, патології плода та новонародженого та їх залежність від терміну вагітності й тяжкості захворювання. Визначено універсальний механізм розвитку змін кардіо-респіраторної системи (гіпоксії та оксидативного стресу, порушень структурно-функціональних властивостей клітинних мембран). Запропоновано комплекс диференційованих з урахуванням тяжкості хвороби медикаментозних заходів, спрямованих на корекцію виявлених змін, встановлено їх ефективність щодо запобігання розвитку ускладнень вагітності та порушень стану плода.

За результатами досліджень установлено особливості перебігу вагітності, стану плода та новонародженого у жінок, хворих на цукровий діабет (ЦД), залежно від рівня антифосфоліпідних антитіл. Установлено взаємозв'язок підвищення цього рівня й ускладнень ЦД, перебігу вагітності, порушень стану плода та новонародженого. Уперше визначено особливості системи гемостазу в жінок, хворих на ЦД з антифосфоліпідним синдромом, а саме: тромбоцитопенію, порушення процесів руйнування тромбоцитів, збільшення кількості "молодих" форм кров'яних пластинок зі збільшеним об'ємом, підвищення гетерогенності популяції тромбоцитів (анізоцитоз), зростання їх агрегаційних і адгезивних властивостей на тлі гіперкоагуляції крові. Виявлено порушення стану єдиного комплексу мати - плацента - плід (плацентарну недостатність у сполученні з вираженими циркуляторними порушеннями, затримку росту плода, зниження його адаптаційно-пристосувальних можливостей), які зумовлюють патогенез перинатальних втрат за наявності антифосфоліпідного синдрому в жінок, хворих на ЦД.

Досліджено вплив цукрового діабету I типу матері на морфофункціональні особливості тимуса плодів відповідно до ступеня перебігу материнського захворювання й антропометричних даних плодів для виявлення основних причини розвитку імунопатологічних станів у майбутньому. Проаналізовано 99 випадків антенатальної (без ознак мацерації) та інтранатальної загибелі плодів. Для вивчення морфофункціональних особливостей тимуса використано органометричний, гістологічний, гістохімічний, імуногістохімічний, морфометричний і статистичний методи дослідження. Виявлено патоморфологічні особливості тимуса плодів, обумовлені обмінними й судинними порушеннями в організмі вагітної у разі ЦД I типу, які варіюють залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання матері. Встановлено, що основними проявами впливу ЦД I типу матері на морфогенез тимуса є структурно-функціональна незрілість основних компонентів залози, порушення колагеноутворення, зниження тималін-продукувальної й інтерлейкін-продукувальної активності тимуса, посилення ендотелін-продукувальної функції залози, а також виразність апоптозних змін у тимусах плодів від матерів із ЦД I типу. Обгрунтовано необхідність проведення профілактичних заходів, своєчасного й адекватного лікування стану матері, створення груп ризику для дітей від матерів із ЦД I типу та розробки дійових заходів для запобігання проявам у плода судинних і обмінних порушень материнського ЦД I типу.

Антибіотикопрофілактику в післяопераційний період проведено 60 жінкам із цукровим діабетом. В основну групу ввійшли 30 жінок, які одержували для антибіотикопрофілактики в післяопераційний період препарат Ампісид. Групу порівняння склали 30 жінок, які одержували цефтріаксон. У жінок основної групи відзначено кращу динаміку температури тіла, меншу частоту та більш швидке усунення скарг, у 4 рази нижчу частоту проявів дисбіозу кишечнику, раніше відбувалося виписування жінок зі стаціонару. Побічних реакцій Ампісиду не зареєстровано.

Освещены вопросы эндокринного статуса мать - плод при физиологической беременности, изучено влияние сахарного диабета (СД) на течение беременности и фетогенез. Рассмотрены патогенетические аспекты СД у беременных. Изложены вопросы оказания медицинской помощи больным с таким диагнозом в перинатальных центрах. Внимание уделено прегравидарной подготовке, ведению беременности, родов и послеродового периода. Выявлены некоторые недостатки современной врачебной помощи и участия беременных женщин в лечебном процессе своей патологии, а также пути их устранения.

У 50 вагітних з універсальною діабетичною ангіопатією (УДА) та у 40 жінок із незначними проявами діабетичної ангіопатії проаналізовано частоту ускладнень вагітності, пологів, стан плода та новонародженого. У 72 % вагітних з універсальною ангіопатією встановлено ознаки непроліферативної ретинопатії, у 14 % - проліферативної, 28,0 % жінок мали прояви діабетичної нефропатії II - IV ступеня, 32 % - діабетичної полінейропатії, 48,9 % - діабетичної кардіоміопатії. Встановлено, що у випадку УДА в 2 рази частіше, ніж за її незначних проявів, спостерігається прееклампсія (80,0 і 37,5 %), в 3 рази частіше - загроза переривання вагітності (74 і 27,5 %), в 1,5 разу - анемія вагітних, плацентарна недостатність і дистрес плода. У таких жінок в 5 разів частіше народжувались діти з оцінкою за шкалою Апгар менше 5 балів. Вагітні з УДА є групою ризику розвитку ускладнень під час вагітності та пологів.

Вперше на підставі скринінгового обстеження визначено частоту різних варіантів порушень вуглеводного метаболізму у популяції вагітних жінок і встановлено істотне значення у діагностиці гестаційного діабету методу визначення глікемії (показано низьку специфічність експрес-методу вимірювання глікемії у цілісній капілярній крові, доцільність використання виключно біохімічного методу визначення концентрації глюкози в плазмі венозної крові). Доведено доцільність зміни стратегії скринінгу на гестаційний діабет (відмова від розподілу вагітних на групи високого і низького ризику, введення суцільного скринінгу) та удосконалення діагностичного процесу (перехід на однокрокову діагностику з використанням двогодинного перорального тесту толерантності до глюкози). Встановлено, що в основі патогенезу дієтоконтрольованого та більшості випадків інсулінзалежного гестаційного діабету лежить інсулінорезистентність внаслідок контрінсулярної дії плацентарного лактогену та кортизолу, у третини хворих з інсулінзалежним варіантом хвороби в її основі - автоімунний процес. Різні патогенетичні варіанти патології обумовлюють різний прогноз щодо захворювання на цукровий діабет у майбутньому. Показано вплив гестаційного діабету на стан різних ланок матково-плацентарно-плодової гемодинаміки та встановлено послідовність виникнення циркуляторних розладів. На підставі аналізу клінічних особливостей і перинатальних наслідків гестаційного діабету описано чотири клінічні варіанти цієї патології, для чого окрім способу компенсації розладів вуглеводного метаболізму вперше запропоновано враховувати час їх виникнен

ня.

Вперше на основі комплексних досліджень у вагітних з універсальною діабетичною ангіопатією (УДА) встановлено роль ендотеліальної дисфункції на тлі зниження захисного та стабілізувального впливу на ендотелій ангіопоетину-1 у розвитку акушерських і перинатальних ускладнень. Проведено кореляційний аналіз, доведено суттєву роль дисбалансу ендотеліальної системи та цитокінового профілю у розвитку акушерських та перинатальних ускладнень у разі УДА. Вперше встановлено ендотелійзалежні механізми та роль пошкодження плаценти за цієї хвороби: перинатальні ускладнення розвиваються на тлі імуногістологічно виявлених судинних порушень, незбалансованості ангіогенезу, порушень процесів проліферації та ангіоматозу плаценти. Створено теоретичні передумови для удосконалення комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних з УДА та ендотеліальною дисфункцією, спрямованого на зменшення її проявів та усунення негативного впливу на плід.

У результаті дослідження показників стану ендотеліальної функції у вагітних з універсальною діабетичною ангіопатією встановлено, що вже з першого триместру вагітності у них в крові знижується в 2 рази рівень NO і збільшується в 2 рази рівень ендотеліну, які прогресують у міру збільшення терміну вагітності. При збільшенні ступеня тяжкості ангіопатії поглиблюється тяжкість ендотеліальної дисфункції в бік вазоконстрикції. При цьому в крові зростає рівень тромбоксану та знижується рівень простацикліну, що також свідчить про дисбаланс системи простаноїдів у бік вазоконстрикції та агрегації, який може лежати в основі механізмів розвитку акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з діабетичними ангіопатіями.

Проаналізовано роль судинного фактора у формуванні плацентарної недостатності (ПН) у вагітних хворих на ЦД. Виявлено патоморфологічні та гістохімічні особливості плаценти, які є субстратом ПН у випадку ЦД. Показано, що у таких хворих ПН, яка проявляється порушеннями гормональної функції плаценти з ранніх термінів вагітності, в тяжких випадках призводить до формування мікросомії. Встановлено глибокий дисбаланс судинорегулювальних систем, який проявляється порушенням їх рівноваги в бік вазоконстрикції, на що вказує значне зростання співвідношень ендотелін/оксид азоту та тромбоксан/простациклін. За результатами оцінки специфічності та чутливості 44-х показників підтверджено провідну роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі розвитку мікросомії. Удосконалено комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з ЦД і високим ризиком формування тяжкої плацентарної недостатності.

Розглянуто питання профілактики ускладнень вагітності й пологів у жінок з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) на фоні інсулінорезистентності (ІР) на етапі планування родини. Доведено вплив окиснювального стресу на перебіг вагітності та пологів у жінок з СПКЯ на фоні ІР. Запропоновано комплексну схему передгравідарної підготовки цим пацієнткам. Обгрунтовано показання для призначення антиоксиданту-антигіпоксанту - солі емоксипіну та бурштинової кислоти, а також доведено позитивний вплив на відновлення перекисного окиснення ліпідів і антиоксидантної системи. З метою своєчасного спрямування пацієнток з безпліддям на стимуляцію овуляції після закінчення передгравідарної підготовки вперше створено модель прогнозування настання вагітності без застосування допоміжних репродуктивних технологій. Визначено нові критерії для виділення груп ризику ускладнення вагітності та пологів у даної категорії жінок.