Проведено деоксигенування 5-бензоїл-6-азацитидину за участю галоїдвмісних фосфонієвих реагентів. Одержано <$E 2 prime ,^3 prime>-рибоепоксид, <$E 2 prime ,^3 prime>-дигалоїд-<$E 2 prime ,^3 prime>-дидезокси- та <$E 2 prime ,^3 prime>-дидегідро-<$E 2 prime ,^3 prime>-дидезоксипохідні 6-азацитидину. Такий підхід дає можливість залежно від умов реакції ідентифікувати незалежні шляхи механізму утворення різних дезоксипохідних 6-азацитидину - потенційних противірусних та імуномодулювальних препаратів.

Сконструйовано та синтезовано низку композитів на основі похідних феназин-1-карбонової кислоти та 6-азаурацилу, будову яких підтверджено, використовуючи метод УФ та <$E nothing sup 1 roman H>-ЯМР спектроскопії. Неемпіричний (ab initio) квантовохімічний конформаційний аналіз на рівні теорії <$E roman {HF "/" 6~-~31G sup *}> висвітлив функціонально важливі особливості просторової будови одержаних композитів: залежно від положення, довжини та складу лінкера, який з'єднує домени, утворено компактні або розрихлені "складені" структури, що по-різному впливають на роботу полімеразного комплексу.

За спрощеним варіантом "силільної конденсації" синтезовано низку N1-глікопіранозидних і N1-глікофуранозидних аналогів 6-азацитидину (6-АС) та досліджено їх протиаденовірусну активність у порівнянні з базовою молекулою 6-АС. Показано, що до антиаденовірусної дії 6-АС причетне збереження D-рибофуранозного фрагмента. Заміна рибофуранози на рибопіранозу або на інший цукор (D-ксилозу, D-глюкозу, L-арабінозу) призводить до втрати аналогом біологічної активності, характерної для базової сполуки.

За допомогою неемпіричного методу квантової хімії на рівні теорії HF/6-31G(d, p) вперше зафіксовано значне збільшення величини заряду атома N6 азануклеозидів у моделі каталітичного сайта ДНК-залежної РНК-полімерази фага T7. Блокування іона <$E roman Mg sup 2+> додатковою взаємодією з атомом азоту N6 в комплексі азануклеозид - метал - Tyr639 знижує швидкість елонгації, що експериментально підтверджено істотним зменшенням кількості синтезованої РНК за одиницю часу.

За допомогою спрощеного методу силільної конденсації вперше синтезовано нову серію 5-амінопохідних триазинових нуклеозидів та їх фуранідильних аналогів. Первинний скринінг цих сполук у концентрації <$E 10 sup -4> М на клітинних моделях пухлин виявив цитостатичний ефект лише для епоксипохідного 6-азацитидину (6-АС). Модифікація нуклеозиду за екзоаміногрупою аглікону чи заміна його цукрового залишку на тетрагідрофуранове кільце призводять до несподіваного підвищення мітотичної активності у клітинах тестових систем. Виникнення біологічної дії нового типу пояснено взаємодією 5-амінозаміщених триазинових нуклеозидів та їх аналогів з клітинними мішенями, відмінними від таких для 6-АС.

Уперше за допомогою квантово-хімічного методу ab initio на рівні теорії B3LYP/6-31G(d,p)//HF/6-31G(d,p) виявлено високий ступінь ізомерії - таутомерної та конформаційної мінливості амінопохідних 6-аза-ізоцитозину. Цей факт дозволяє припустити "універсальний" характер останніх, тобто здатність утворювати пари як з канонічними пуриновими, так і піримідиновими основами. Використовуючи метод направленого синтезу, спираючись на теоретичний конформаційний аналіз, реалізовано спрямований дизайн потенційних інгібіторів ферментів біосинтезу нуклеїнових кислот на основі функціонально заміщених 3- та 5-похідних as-триазину. Експериментально визначено, що електроноакцепторні властивості арильного фрагмента синтезованих сполук "провокують" суттєвий зсув центрів підвищеної електронної густини молекул as-триазинів, що сприяє досить вільній міграції NH-протонів і безпосередньо впливає на таутомерний статус as-триазинів.

Проаналізовано епідемічні підйоми грипу та визначено їх особливості в м. Київ. Встановлено, що причиною виникнення епідемії були: одночасна циркуляція декількох вірусів, у т.ч. пандемічного грипу; широка міграція населення; характерні епідемічні особливості захворювань певної групи осіб молодого віку.

В динамике КонА-индуцированного гепатита изучена апоптотическая и некротическая гибель клеток, выделенных из тимуса и селезенки. Установлено, что в тимоцитах усиление апоптоза происходит раньше, чем возрастание некроза. В спленоцитах выявлено значительное усиление некроза в ранние сроки действия КонА без существенных изменений апоптоза. Ингибитор активации NF-kB андрографолид ослаблял как некротическую, так и апоптотическую гибель клеток тимуса и селезенки, вызванную КонА. Это свидетельствует об участии NF-kB в механизме усиления клеточной гибели в условиях КонА-индуцированного иммунного гепатита.

Висвітлено сутність герменевтичного підходу в освіті. Проаналізовано його основні принципи. Розглянуто значення герменевтичних умінь у підготовці майбутнього учителя, а також критерії їх оцінювання.

Освещена сущность герменевтического подхода в образовании. Проанализированы его основные принципы. Рассмотрено значение герменевтических умений в подготовке будущего учителя, а также критерии их оценки.

The article deals with the essence of hermeneutic approach in education. Its main principles are analysed. Value of hermeneutic skills in preparation of the future teacher, and also criterion of their estimation is considered. Corresponding conclusions by results of research are made.

Мета - розширити спектр біологічно активних сполук 1,2,4-триазино[5,6-b][1,4]бензотіазинів (1,2,4-ТБТ) та виявити з-поміж них інгібітори синтезу РНК. Застосовано неемпіричну квантово-хімічну оптимізацію структури 3-оксо-1,2,4-ТБТ фрагментно-орієнтованим заміщенням, їх молекулярний докінг у віртуальну мішень, раціональний хімічний синтез теоретично спрогнозованих речовин та їх тестування у модельній ферментативній системі транскрипції. Одержано низку похідних 1,2,4-ТБТ із замісниками у бензольному і триазиновому циклах базової молекули. Тестування сполук у системі транскрипції in vitro ДНК-залежною РНК-полімеразою бактеріофага Т7 визначило структурно- та концентраційно-залежне пригнічення ними синтезу РНК. Для всіх досліджуваних сполук експериментальні дані задовільно корелюють з результатами віртуального скринінгу. Найефективнішим інгібітором виявився 3-оксо-8-бутил-1,2,4-ТБТ, який у концентрації 6 мкг/мл забезпечує повне блокування транскрипції. Аналіз даних тестування дозволяє припустити, що пригнічення синтезу РНК обумовлено зв'язуванням 3-оксо-8-бутил-1,2,4-ТБТ як з неасоційованою РНК-полімеразою, так і з РНК-полімеразою у складі транскрипційного комплексу.

Обгрунтовано необхідність педагогічного розуміння (ПР) і розглянуто його структурні компоненти. Зазначено, що проблема розуміння розглядається багатьма науками, проте єдиного загальнонаукового визначення розуміння поки не склалося, але найчастіше процес розуміння пов'язують із осмисленням, тобто виявленням того, що має для людини який-небудь сенс. Виділено й описано компоненти структури ПР (соціальний, рефлексивний, смисловий, особистісний). Проаналізовано педагогічну діяльність студентів-практикантів Інституту мистецтв у школі, у результаті чого зроблено висновок, що 65 % студентів зазнають значних труднощів у разі інтерпретації та розуміння музичного твору, що їх професійний рівень показав невисоку мотивацію самовдосконалення, тому педагогічним ВНЗ необхідно проводити цілеспрямовану роботу в даному аспекті педагогічної освіти.

Обоснована необходимость педагогического понимания (ПП) и рассмотрены его структурные компоненты. Отмечено, что проблема понимания рассматривается многими науками, однако единого общенаучного определения понимания пока что не сложилось, но чаще всего процесс понимания связывают с осмыслением, т.е. выявлением того, что имеет для человека какой-либо cмысл. Выделены и описаны компоненты структуры ПП (социальный, рефлексивный, смысловой, личностный). Проанализирована педагогическая деятельность студентов-практикантов Института искусств в школе, в результате чего сделан вывод, что 65 % студентов имеют значительные трудности при интерпретации и понимании музыкального произведения, что их профессиональный уровень показал невысокую мотивацию самосовершенствования, поэтому педагогическим вузам необходимо проводить целенаправленную работу в данном аспекте педагогического образования.

The necessity of pedagogical understanding (PU) and examined its structural components. It is noted that the problem of understanding is considered by many sciences, but a common definition of general scientific understanding has not yet happened, butmore often the process of understanding associated with the reflection, ie identifying what has to man a liter. meaning. Isolated and described the components of the structure of the PU (social, reflective, meaningful, personal). We analyzed the activities of student-teacher trainees of the Institute of the Arts at the school, resulting in the conclusion that 65% of students have significant difficulties in the interpretation and understanding of the musical piece that they showed a low professional level of self motivation, so the pedagogical universities need to target in this aspect teacher education. It was stressed that the formation processes of cognition and understanding are of some value associated with a full and holistic development of personality, which is necessary for future teachers to create an appropriate environment

Известно, что метаболиты арахидоновой кислоты (АК) обладают широким спектром действия на пролиферацию и жизнеспособность клеток. Изучена роль липоксигеназного пути метаболизма АК в изменении жизнеспособности культивируемых гепатоцитов крыс с помощью общего блокатора липоксигеназ - нордигидрогуаяретовой кислоты (НДГК), а также блокатора 5-липоксигеназы (5-ЛО) - кофейной кислоты. Оба блокатора снижали выход цитозольного фермента аланинаминотрансферазы из гепатоцитов и увеличивали количество апоптических клеток через 4 и 24 часа после воздействия. Апоптозиндуцирующее действие НДГК было выражено в большей степени, чем кофейной кислоты. Полученные результаты свидетельствуют и о том, что липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, в частности 5-ЛО, является важным регулятором выживания и апоптоза гепатоцитов.

For the first time by the ab initio quantum-chemical method at the MP2/6-31++G(d,p) // MP2/6-31G(d,p) level of theory under full optimization, the profound conformational analysis of an anomalous 6-azaCyd nucleoside molecule, a biologically active bioizoster of natural cytidine has been carried out. For its five most advantageous conformations which have relative energies from 0 to 3,7 kcal/mole and form <$E roman {C2 prime -endo-syn} sup *> = <$E roman C2 prime>-endo-syn <$E >>~roman C3 prime>-endo-anti <$E >>~roman C3 prime>-endo-syn <$E >>~roman C2 prime>-endo-anti stability row, the intramolecular H-bonds are found and characterized in according with the geometric and spectral vibration parameters. One of the two lowest energy <$E roman {C2 prime -endo-syn} sup *> conformations showed the strongest intramolecular <$E roman O5 prime>H...02 H-bond; other intramolecular H-bonds: <$E roman O5 prime> H...02, <$E roman O3 prime>Н...02, and <$E roman O2 prime>H...O3 (the latter being restricted to the <$E roman {C2 prime -endo-syn} sup *> conformation) are qualified as weak. The biochemical impication of the results obtained is briefly discussed.

Зазначено, що комплексне дослідження нових феніламідів феназин-1-карбонової кислоти (ФКК-1) дозволило виявити їх здатність істотно гальмувати ріст грампозитивних бактерій - Micrococcus sp., Erysipelothrix rhusiopathiae та Staphylococcus aureus і показати ефективне, концентраційно- та структурнозалежне пригнічення ними синтезу РНК у Т7-РНК-полімеразній системі транскрипції in vitro. За допомогою методів комп'ютерної біології окреслено вірогідний механізм пригнічення синтезу РНК амідами ФКК-1 - утворення стабільного комплексу сполук із ділянкою ензиму, яка належить до сайта зв'язування субстрату. Відповідність супресорної дії низки амідів ФКК-1 в ензиматичній системі транскрипції з їх антибактеріальною активністю дає підставу припустити, що ДНК-залежна РНК-полімераза є однією з клітинних мішеней вищезазначених бактерій і вважати за доцільне використання модельної системи транскрипції in vitro для виявлення біологічно активних речовин із визначеним механізмом дії.

За допомогою розробленого методу синтезу одержано низку нових гібридних сполук, трициклічні фрагменти яких представлені акридоном, тіоксантоном та феназином, а біциклічні - такими азолами як бензимідазол, бензотіазол та бензоксазол. Скринінг одержаних похідних у модельній системі транскрипції ДНК-залежної РНК-полімерази фага Т7 (РНКП Т7) виявив три ефективні інгібітори синтезу РНК із показником IC50 8,9, 5,7 та 19,8 мкМ. Методом молекулярного докінгу на моделі каталітичної кишені транскрипційного комплексу РНКП Т7 встановлено спосіб взаємодії синтезованих сполук із мішенню. Сітка зв'язків ліганду з консервативними амінокислотними залишками рецептора утворюється за рахунок Н-зв'язків та <$E pi>-взаємодії з іоном Mg<^>2+. Важливою структурною характеристикою, необхідною для прояву високої активності, є планарна геометрія гібридних молекул, що реалізується завдяки внутрішньомолекулярним Н-зв'язкам.

Розроблено зручний метод синтезу і одержано дві серії N-ариламідів 9-метил- та 9-метоксифеназин-1-карбонових кислот. На моделі каталітичної кишені транскрипційного комплексу РНК-полімерази бактеріофага Т7 (РНКП Т7) за методом молекулярного докінгу показано спосіб взаємодії синтезованих сполук із мішенню (рецептором). Визначено ключові міжмолекулярні зв'язки ліганд-рецептор. Вони реалізуються за рахунок різних типів нековалентних взаємодій з низкою консервативних амінокислотних залишків, що беруть участь у впізнаванні вхідного нуклеотиду, каталітичному акті синтезу РНК, а також у стабілізації РНК:ДНК гібриду на ранніх стадіях транскрипції. In silico одержані дані свідчать про достатню афінність лігандів до рецептора і дозволяють спрогнозувати їх здатність інгібувати функціонування транскрипційного комплексу РНКП Т7, що узгоджується з попередніми експериментальними результатами. Первинне тестування в модельній транскрипційній системі РНКП Т7 демонструє достовірне пригнічення синтезу РНК in vitro досліджуваними сполуками за концентрації 25 мкг/мл (~ 80 мкМ).

Індекс рубрикатора НБУВ: Г264.18-4 + Е0*440.11

Рубрики:

Загальна біологія

Шифр НБУВ: Ж21341/а Пошук видання у каталогах НБУВ 
Повний текст  Наукова періодика України 

In experiments on CBA mice, we studied the effects of the inhibitors of cyclooxygenase and lipoxygenase pathways of the metabolism of arachidonic acid (indomethacin and nordihydroguaiaretic acid, respectively) on the formation of antigeninduced suppressor cells and concomitant processes of lipid peroxidation and the monooxygenase system activity in spleen of mice following a tolerogenic dose of sheep red blood cells. It has been shown that nordihydroguaiaretic acid injection inhibited the formation of lymphocyte suppressors more significantly than indomethacin did, and it was followed with an activation of the monooxygenase system and a decrease of the lipid peroxidation intensity in spleen at the stage of the induction of cells-suppressors.

Розроблено метод синтезу трициклічних агліконів на основі конденсованого 1,2,4-триазину та здійснено їх рибозилювання спрощеним методом силільної конденсації. Індивідуальність і будову одержаних сполук підтверджено за допомогою методів хроматографії, УФ-, ПМР- і мас-спектроскопії. Високий таутомерний статус 3-оксо(3-тіоксо)-триазинобензотіазину (основи I, II) сприяє утворенню двох регіоізомерних нуклеозидів конденсованого триазину. Введення алкілмеркаптозамісника у положення 3 триазинового фрагмента молекули аглікону закріплює таутомерну форму з протоном у тіазиновому циклі, що дозволяє досягнути регіоспецифічності процесу. Дослідження токсичності та протигерпетичної активності синтезованих сполук (основ і нуклеозидів) у культурі клітин RK-13 показало, що найменш токсичним і найефективнішим стосовно вірусу герпесу 2-го типу виявився 3-оксотриазинобензотіазин (базова основа). Його противірусні характеристики (індекс селективності та ефективна доза) є навіть кращими за такі ж для препарату порівняння ацикловіру (віролексу).

Для пошуку нових сполук із антифунгальною дією на основі похідних азапіримідинів здійснено дизайн і синтез серії ариламідів 1,2,4-триазиніл-6-пропанкарбонової кислоти. Тестування in vitro одержаних карбоксамідів на модельній системі транскрипції з використанням ДНК-залежної Т7 РНК-полімерази виявило інгібіторну дію низки тест-агентів, що мають галоїдзамісники у фармакофорному фрагменті. Змодельовано утворення потрійного непродуктивного комплексу (ДНК-матриця - інгібітор - фермент) у ділянці каталітичного сайта полімерази, який проілюстрував можливий спосіб пригнічення синтезу РНК такими сполуками. Одержано позитивні результати біологічної дії нових похідних 1,2,4-триазину щодо деяких видів грибів і бактерій.