На моделі мишачої лімфоми NK/Ly вивчено динаміку розподілу пухлинних клітин за розмірами і їх морфологію в процесі розвитку пухлини і під впливом хіміопрепаратів. Виявлено, що в процесі розвитку пухлини має місце достовірне збільшення розмірів асцитних лімфомних клітин. На початкових стадіях частка клітин діаметром більше 17 мкм (макроцитів) становить 17 %, у термінальній стадії розвитку пухлини вона зростає до 33 %. Ефективні протипухлинні препарати вінбластин і рубоміцин зумовлювали швидке (на 2 - 3 добу після введення) і масове зростання частки макроцитів. Морфологічно збільшення розмірів клітин проявлялось у вакуолізації цитоплазми, наявністю кількох ядер у клітині, а також змінами морфології хроматину. Запропоновано метод фарбування хроматину нейтральним червоним. Зроблено висновок, що збільшення розмірів клітин свідчить про їх незадовільний функціональний стан і пошкодження і може служити показником ефективності дії протипухлинних препаратів.

Розглянуто та систематизовано інформаційні джерела аудиту реальних інвестицій. Запропоновано використовувати уточнену структуризацію інформаційної бази аудиту реальних інвестицій та наведено її глибоку деталізацію щодо первинної документації та нагромадження первісної вартості таких інвестицій у будівництво.

Розглянуто та систематизовано комп'ютерні програми, які можна використовувати під час аудиту реальних інвестицій. Визначено напрямки розвитку комп'ютеризації аудиту в Україні.

Досліджено теоретичні та методичні прийоми вдосконалення організації та методології аудиту реальних інвестицій торговельних підприємств із застосуванням законів синергетики щодо аудиту реальних інвестицій, спрямованих на задоволення потреб управління торговельного підприємства. Роглянуто доцільність і можливість застосування законів синергетики в аудиті реальних інвестицій торговельних підприємств з метою розширення спектру завдань аудиту, розвитку аудиту як галузі знань. Запропоновано методичні рекомендації щодо оптимізації процесу організації внутрішнього та зовнішнього аудиту реальних інвестицій торговельних підприємств відносно формування документації, визначення місця внутрішнього аудиту реальних інвестицій в організаційно-функціональній системі торговельного підприємства. Розроблено й апробовано методику доцільності реальних інвестицій торговельних підприємств.

Зазначено, що одним із головних завдань сучасної біофармацевтики є розроблення нових нанорозмірних носіїв із низькою токсичністю, заданим розміром, регульованим відгуком на локальні та віддалені впливи, можливостями візуалізації дії ліків і результатів діагностики. Використано новий олігомерний носій ВА-МАНГ-МП для доставлення протипухлинного препарату доксорубіцину в пухлинні клітини різних ліній. Синтезований олігомерний носій додатково функціоналізовано фосфатидилхоліном. Показано, що така доставка доксорубіцину до клітин-мішеней надає змогу знизити його діючу цитотоксичну дозу в 10 разів у порівнянні з такою вільного доксорубіцину за збереження однакового за рівнем антинеопластичного ефекту. Цей дозовий ефект продемонстровано як in vitro на різних пухлинних клітинах ссавців, так in vivo на мишах із експериментальною лімфомою NK/Ly. Дія іммобілізованого доксорубіцину супроводжувалася інтенсивнішим, ніж за дії вільного доксорубіцину, утворенням везикул на поверхні клітин-мішеней in vitro і міжнуклеосомною фрагментацією їх ДНК, а також вищою часткою мертвих клітин в асцитній рідині мишей, яким вводили препарат, із лімфомою NK/Ly. Отже, синтезований нанорозмірний носій на основі олігоелектролітів є перспективною системою для доставлення протипухлинних препаратів у клітини-мішені.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.5 + Р56-52 с

Рубрики:

Всмоктування, розподіл і виведення лікарських речовин. Фармакокінетика

Онкологія

Шифр НБУВ: Ж100178 Пошук видання у каталогах НБУВ 
Повний текст  Наукова періодика України 

Досліджено особливості молекулярних механізмів, задіяних у реалізації цитотоксичної дії протипухлинних препаратів вінкристину та доксорубіцину на клітини мишачої лімфоми NK/Ly за умов хіміотерапії in vivo. Встановлено, що під впливом доксорубіцину ці лімфомні клітини гинуть через індукцію каспазозалежного апоптозу. На відміну від доксорубіцину, вінкристин викликав зростання рівня білків c-Myc і Bcl-XL та утворення гігантських клітин, які з часом гинули внаслідок каспазонезалежного апоптозу за умов підвищених рівнів транскрипційного фактора c-Myc і проапоптичного білка Bax.

Зазначено, що застосування спеціальних носіїв для доставки лікарських препаратів у клітини-мішені може допомогти подолати цілу низку проблем, що виникають під час лікування тяжких захворювань, у першу чергу ракових. Це - негативні наслідки неспецифічного впливу ліків на здорові клітини організму, низька чутливість ракових клітин до деяких протипухлинних препаратів, використаних у нетоксичній для організму дозі, резистентність клітин злоякісних пухлин до хіміотерапевтичних чинників і резистентність патогенних мікроорганізмів до антибіотиків. Досліджено ефективність застосування нової нанорозмірної системи доставки ліків у клітини пухлин як чутливих, так і резистентних до дії протипухлинних препаратів, зокрема доксорубіцину. Використано модифікований поліетиленгліколем полімерний носій ВЕП-ГМА, синтезований на кафедрі органічної хімії Національного університету "Львівська Політехніка". Показано, що доксорубіцин, іммобілізований на такому носії, значно сильніше, ніж вільний доксорубіцин, пригнічує проліферацію клітин лінії А549 карциноми легені людини, лінії HCT116 колоректальної карциноми людини, лінії MCF-7 та її резистентної до доксорубіцину сублінії MCF-7/ADR карциноми молочної залози людини. Зазначено, що застосування полімерного носія ВЕП-ГМА-ПЕГ надало змогу знизити діючу дозу доксорубіцину щонайменше у 10 разів зі збереженням антинеопластичного ефекту цього препарату, що передбачає суттєве зменшення негативних побічних ефектів такої хіміотерапії. Встановлено пришвидшене поглинання пухлинними клітинами доксорубіцину у

складі транспортного комплексу з носієм, у порівнянні з поглинанням його вільної форми. Показано, що макропіноцитоз чи ендоцитоз не задіяні у поглинанні клітинами таких комплексів доксорубіцину з полімерним носієм. Проводяться роботи з подальшого вдосконалення створеного нанорозмірного полімерного носія шляхом його додаткової функціоналізації з метою підвищення адресності його дії на пухлинні клітини in vitro та in vivo.

Створення нових наноматеріалів і бурхливий розвиток нанотехнологій зумовлюють не лише значні досягнення у сфері медицини, у різних галузях промисловості й точних технологій, але й небажані наслідки для здоров'я людини і навколишнього середовища. Досліджено токсичність за умов in vitro і мутагенну активність новосинтезованих поліамфолітних носіїв типу БГ-2, які плануються для використання як носії нуклеїнових кислот у клітини-мішені. Встановлено, що поліамфолітні носії з ряду БГ-2 у концентрації менше 0,01 % не чинять цитотоксичного впливу на клітини ссавців. Не виявлено їх здатності індукувати генні мутації у тесті Еймса. За відсутності метаболічної активації в клітинах-мішенях досліджувані носії не мали генотоксичного впливу. Додавання мікросомальної фракції печінки щура не супроводжувалося мутагенним ефектом носіїв щодо штамів ТА98 і ТА100 Salmonella typhimurium. Це свідчить про безпечність використання новосинтезованих поліамфолітних носіїв із ряду БГ-2 як засобів для доставки нуклеїнових кислот у клітини-мішені.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281 с + Р284.5 с

Рубрики:

Фармакологія

Токсикологія органічних речовин та їх сполук

Шифр НБУВ: Ж100193 Пошук видання у каталогах НБУВ 
Повний текст  Наукова періодика України 

З метою підвищення терапевтичної ефективності раніше лікарський препарат доксорубіцин кон'югували з поверхнево-активним водорозчинним синтетичним олігомером ТФ3, в результаті чого було одержано нанорозмірні водорозчинні кон'югати доксорубіцину з полімером ТФ3-Докс, які мали високу цитотоксичну активність щодо пухлинних клітин in vitro. Оскільки використання протипухлинних препаратів відбувається шляхом внутрішньовенного введення, метою роботи було встановити особливості взаємодії ТФ3-Докс із протеїнами та клітинами крові людини. Периферичну кров інкубували з кон'югатом ТФ3-Докс або чистим препаратом доксорубіцину (контроль), після чого плазму і клітинну фракцію одержували центрифугуванням. Спорідненість кон'югованого і чистого доксорубіцину до клітин крові визначали за допомогою флуоресцентної мікроскопії. Протеїни крові розділяли електрофорезом в 1 %-й агарозі, після чого комплекси доксорубіцину з протеїнами виявляли за опромінення ультрафіолетовим світлом. Встановлено, що ТФ3-Докс, на відміну від самого доксорубіцину, здатен вибірково акумулюватися нуклеарними клітинами крові, а також утворювати стійкі комплекси з альбуміном сироватки. Утворення таких комплексів може сприяти їх швидкому ендоцитозу лейкоцитами крові людини. Одержані дані свідчать про перспективність використання синтетичного олігомеру ТФ3 як носія для цільового доставлення доксорубіцину за умов лікування гематоонкологічних захворювань.

Згідно з чинними національними та міжнародними стандартами проаналізовано джерела невизначеності вимірювань концентрації токсичних продуктів згоряння. Наведено приклад обчислення сумарної та розширеної невизначеності для конкретної методики. Надано порівняльний аналіз двох підходів до оцінювання точності вимірювань.

Наведено результати комплексного дослідження договору позички. Висвітлено генезу виникнення та розвитку договору позички, аспекти його правового регулювання. Проаналізовано юридичну природу договору позички, особливості позичкових відносин. З метою встановлення самостійного місця такого договору в системі цивільно-правових договорів здійснено порівняльну характеристику договору позички з іншими цивільно-правовими договорами, а саме: позики, найму (оренди), прокату. Значну увагу приділено дослідженню сторін та змісту договору позички, порядку укладення, зміни та припинення договору позички, правовим наслідкам порушення умов договору позички. Наведено низку пропозицій щодо вдосконалення цивільного законодавства України та практики його застосування.

Проведена оценка влияния <$E roman {Cd sup 2+ , Zn sup 2+ , Mn sup 2+}> в концентрациях <$E 10 sup 6 , 10 sup -5> и <$E 10 sup -4> M (фактор дозы) на активность <$E roman {Na sup + , K sup +}>-АТР-азы в ранний период развития (60 - 330 мин) зародышей вьюна (фактор продолжительности развития) с использованием одно- и двухфакторного дисперсионного анализа. Установлено, что изменения активности фермента вызваны, преимущественно, действием катионов и не зависят от стадии развития зародышей. Наибольшее влияние на активность ферментов в это время оказывает <$E roman Cd sup 2+> в концентрации <$E 10 sup -4> M, относительная доля влияния которого составляет 95,7 % (<$E p~<<~0,01>). Установлена существенная концентрационная зависимость активности <$E roman {Na sup + , K sup +}> -АТР-азы от действия каждого из катионов. Доля влияния изменения концентрации всех катионов за весь исследуемый период развития зародышей вьюна отличается незначительно и составляет 76,2 - 77,5 % (<$E p~<<~0,01>).

Створення стабільних функціоналізованих нанорозмірних композитів для доставки ліків у різні типи клітин-мішеней є актуальною проблемою сучасної фармацевтики. Порівняно антинеопластичну дію вільного доксорубіцину і його комплексу з новим нанорозмірним полімерним носієм на клітини лінії НСТ116 колоректальної карциноми людини. Встановлено, що доставка у ці клітини доксорубіцину нанорозмірним носієм, створеним на основі полі(5-(трет-бутилперокси)-5-метил-1-гексен-3-ін-ко-гліцидил метакрилат)-графт-поліетиленгліколь (полі(ВЕП-ГМА)-графт-ПЕГ), де ВЕП - 5-(трет-бутилперокси)-5-метил-1-гексен-3-ін, ГМА - гліцидил метакрилат і графт-ПЕГ - графт-поліетиленгліколь відповідно, і додатково функціоналізованим фосфатидилхоліном, забезпечує ефективне пригнічення росту клітин у концентрації, яка приблизно в 10 разів нижча за концентрацію вільного доксорубіцину, необхідну для досягнення такого самого інгібувального ефекту. Показано, що доксорубіцин, доставлений цим носієм, додатково функціоналізованим фосфатидилхоліном, інтенсивніше розщеплює репараційний ензим PARP (Poly[ADP-ribose] polymerase) і істотніше затримує ділення клітин у фазі G2/M клітинного циклу, ніж вільний доксорубіцин. При цьому сам носій не виявляє токсичної дії на досліджувані пухлинні клітини і не спричинює затримки їхнього клітинного циклу. Важливо також зазначити, що наявність делеції за обома алелями гену протеїну р53 у пухлинних клітинах-мішенях не перешкоджає антинеопластичній дії на них доксорубіцину, іммобілізованого на полімерному носії. Це свідчить про наявність р53-незалежних регуляторних шляхів дії цього комплексного протипухлинного чинника.

Вивчено можливості застосування нових суперпарамагнітних частинок із біосумісною полімерною оболонкою і заданими функціональними властивостями для ідентифікації та ізолювання субпопуляцій специфічних клітин ссавців. Описано метод синтезу нанорозмірних частинок на основі заліза (III) оксиду (Fe2O3, магеміт) та покриття їх полімерною оболонкою, що містить реакційноздатні олігопероксидні групи, придатні для іммобілізації лігандів. За допомогою суперпарамагнітних частинок з іммобілізованим на поверхні лектином арахісу - PNA - здійснено препаративне розділення популяції асцитних клітин лімфоми NK/Ly миші на PNA<^>+ і PNA<^>- субпопуляції. В експериментах іншого типу вивчено поглинання частинок, опсонізованих протеїнами сироватки крові ембріонів корів, культивованими мишачими макрофагами лінії J774.2. Фракцію "навантажених" частинками макрофагів ефективно відділяли від "вільних" клітин за допомогою магніту. Одержані суперпарамагнітні частинки із функціоналізованою поверхнею є зручним інструментом для фракціонування клітинних популяцій незалежно від способу взаємодії частинок із клітинами шляхом зв'язування з поверхнею клітин або поглинанням їх клітинами.

Масштаби використання генної інженерії з метою покращання біологічних властивостей різноманітних організмів постійно зростають. Для доставки генетичного матеріалу в клітини-мішені застосовують як вірусні, так і невірусні носії. Серед останніх найбільш перспективними вважають полімерні матеріали природного і синтетичного походження. Такі полімери проявили високу ефективність у доставці ДНК в клітини тварин, проте рослинні клітини виявилися малочутливими до їх дії. Описано метод генетичної трансформації протопластів моху Ceratodon purpureus (Hedw.) Brid., що базується на використанні нових поверхнево-активних полімерних носіїв контрольованої довжини та заряду, які містять ланцюги диметиламіноетилметакрилату. Цей метод надає змогу одержати більше транзієнтних і стабільних трансформантів моху із розрахунку на мікрограм ДНК у порівнянні з відомим протоколом із використанням поліетиленгліколю. Він є більш простим і зручним у використанні, а також дешевшим, ніж метод "генної гармати". Розглянуто перспективи подальшого вдосконалення структури і функціональних характеристик нових носіїв для доставки генетичного матеріалу в клітини рослин.

Висвітлено основні етапи життя, наукової, науково-організаційної та науково-педагогічної діяльності відомого вченого в галузі дендрології, паркознавства та ландшафтного будівництва, доктора біологічних наук, професора С. І. Кузнецова. Наведено перелік друкованих праць вченого.

Досліджено міцелярні композиції з доксорубіцином, де носіями токсичного протиракового препарату слугують міцели диблок- і триблок-кополімерів (ДБК і ТБК) з асиметричними хімічно комплементарними блоками (метокси)поліетиленоксиду та поліакриламіду (МОПЕО-b-ПАА і ПАА-b-ПЕО-b-ПАА), а також частково гідролізовані похідні триблок-кополімеру (ТБК-СООН). Показано, що вихідні блок-кополімери та продукти їх лужного гідролізу утворюють у воді специфічні міцели моно- та полімолекулярного типів з малими значеннями критичної концентрації міцелоутворення за рахунок інтрамолекулярної взаємодії хімічно комплементарних блоків. Встановлено, що міцелярні композиції ТБК і ТБК-СООН з протипухлинним препаратом доксорубіцином посилюють цитотоксичну дію препарату, що дає змогу у перспективі зменшити його загальну токсичність при застосуванні у хіміотерапії завдяки істотному зниженню терапевтичної дози.