Поиск новых биологически активных молекул ряда фторфенилпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов - актуальная задача современной фармацевтической науки. С целью расширения арсенала потенциальных фармакологически активных структур изучены реакции восстановления ряда 5-бензилиден-2-(3-фторфенил)тиазоло-[3,2-в]-1,2,4-триазол-6-(5Н)онов. Комплексом современных физико-химических методов анализа доказано строение синтезированных молекул, индивидуальность подтверждена хроматографически. Комплексным анализом впервые доказано, что восстановление соответствующих 5-бензилиден-2-(3-фторфенил)тиазоло-[3,2-в]-1,2,4-триазол-6-(5Н)онов проходит с разрушением бициклической структуры и образованием ненасыщенных спиртов. Окончательно строение молекул подтверждено рентгеноструктурным анализом.

Увагу приділено синтезу нових малотоксичних і високоефективних речовин - 5-фторфенілпохідних 1,2,4-тріазол-3-тіолу з потенційною протимікробною, протигрибковою, противірусною, актопротекторною, аналгетичною, антигіпоксичною, гіпоглікемічною, нейролептичною й аналептичною активністю, і встановленню закономірностей між хімічною будовою та біологічною активністю синтезованих сполук. Надано рекомендації для доклінічних випробувань найбільш перпективних сполук зазначеного ряду. На основі цілеспрямованого синтезу більше ніж 100-та сполук ряду 1,2,4-тріазол-3-тіолу із залишками фторфенільних фрагментів, вивчення їх фізико-хімічної та біологічної активності рекомендовано для поглиблених доклінічних випробувань моноетаноламоній 2-(5-(2-фторфеніл)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетат як потенційний противірусний та актопротекторний засіб. Будову всіх синтезованих сполук підтверджено комплексом фізико-хімічних методів аналізу (елементний аналіз, ІЧ-, ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія, для деяких сполук застосовували рентгеноструктурний аналіз і зустрічний синтез). Індивідуальність одержаних сполук підтверджено хроматографічно.

Научные публикации последних лет убедительно доказывают перспективность поиска новых молекул именно среди производных 1,2,4-триазола. В практику современной медицины, фармации и ветеринарии вошла целая серия лекарственных средств, действующим веществом которых являются производные 1,2,4-триазола (флуконазол, рибавирин, авесстим, трифузол и другие). С целью обобщения доступных литературных источников последних лет, касающихся исследований реакций гетероциклизации 3-тио- и 3-тио-4-аминопроизводных 1,2,4-триазола,были изучены и проанализированы научные труды за последние пять лет. Использовались методы обзорного, системного и контент-анализа. Установлено, что комплексный объективный подход к анализу научной литературы подтверждает возможность безграничного и очень привлекательного научного поиска новых молекул, которые образуются при гетероциклизации 3-тио- и 3-тио-4-аминопроизводных 1,2,4-триазола, что в свою очередь свидетельствует о перспективности создания новых оригинальных лекарственных препаратов на основе 3-тио- и 3-тио-4-аминопроизводных 1,2,4-триазола.

Фуранпроизводные 1,2,4-триазол-3-тиолов сегодня зарекомендовали себя как отдельный класс перспективных биологически активных соединений. Представленные вещества являются практически нетоксичными и проявляют различные виды фармакологической активности. В практике отечественной ветеринарной медицины успешно применяется новый оригинальный препарат "Трифузол" в виде двух лекарственных форм (1 % инъекционный раствор и 1 % раствор для перорального применения). Наиболее привлекательными в фармакологическом аспекте оказались водорастворимые соединения 5-(фуран-2-ил)-4R-1,2,4-триазол-3-тиолов. Другие классы фуранзамещённых 1,2,4-триазол-3-тиолов также вызывают немалый научный интерес. Однако, несмотря на наличие достаточно большого количества публикаций, вопрос систематизации результатов фармакологических испытаний фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов остаётся открытым. Цель работы - систематизация доступных научных литературных источников отечественных авторов, касающихся изучения фармакологических свойств соединений ряда фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиола. Приведены результаты системного анализа доступных отечественных научных литературных источников, касающихся изучения фармакологических свойств фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов. Обобщены отечественные литературные источники, посвящённые поиску биологически активных соединений среди фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов. Известно, что фуранпроизводные 1,2,4-триазол-3-тиола обладают антигипоксическими свойствами, причём самую высокую биологическую активность проявляют соли соответствующих тиоацетатних кислот. Исследованы антигипоксические свойства водорастворимых соединений ряда фуранзамещённых 1,2,4-триазол-3-тиола. Проводя сравнительный анализ результатов исследования антигипоксической и противоотёчной активности новых водорастворимых соединений ряда 5-фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов под действием широкополосной вибрации, следует отметить, что наиболее эффективными антигипоксантами при моделировании патологии оказались соли 2-(5-(фуран-2-ил,2-метилфуран-3-ил)-4R-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатних кислот. Другая группа соединений была исследована на гипогликемическую активность. Установлено, что наиболее активно снижали уровень глюкозы в сыворотке крови соединения пиперидиний 2-(5-(фуран-2-ил)-4-(3-метилфенил)-1,2,4-триазол-3- илтио)ацетат и пиперидиний 2-(5-(фуран-2-ил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3-илтио) ацетат. Выводы: научный потенциал отечественной фармацевтической отрасли на сегодняшний день не вызывает сомнения. Анализ информации литературных научных источников отечественных авторов убедительно доказывает несомненную перспективность дальнейшего поиска биологически активных соединений именно среди фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов.

Узагальнено теоретико-методологічні засади екологізації аграрного виробництва та розроблено практичні пропозиції щодо підвищення її ефективності з урахуванням регіональних особливостей. Визначено основні цілі, завдання, інструменти і принципи екологізації вітчизняного сільського господарства. Запропоновано концептуальний підхід до формування економічного механізму екологізації аграрного виробництва шляхом визначення його внутрішньої структури, що включає екологічні цілі, методи, інструменти й тісноту взаємозв'язку із зовнішніми чинниками з одночасним наділенням його такими функціями, як регулювальна, фіскальна, перерозподільна і стимулювальна, гармонійне поєднання та реалізація яких спроможні забезпечити ефективність економічного механізму, що сприятиме збалансованому розвитку аграрного виробництва та сільських територій на державному, регіональному й місцевому рівнях. Досліджено проблеми нормативно-правового регулювання екологобезпечного аграрного виробництва та окреслено напрями його удосконалення. Обгрунтовано практичні рекомендації, спрямовані на інтеграцію екологічної складової аграрного виробництва у регіональні та міжгалузеві програми.

Исследованиями системы 1,2,4-триазола занимаются ученые практически во всем мире, но наибольшего внимания заслуживают достижения отечественных ученых, которым удалось, начиная с самого начала, зарегистрировать в Украине новые оригинальные лекарственные препараты. Не вызывает сомнений и приобретает популярность среди исследователей оригинальная попытка сочетания различных типовых "фрагментов-фармакофоров" с ядром 1,2,4-триазола. Цель работы - синтезировать и исследовать ряд новых 5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-тиолов по атому серы, изучить физико-химические свойства неописанных ранее соединений. Химические названия соединений приведены согласно номенклатуре IUPAC (1979 г.) и рекомендациям IUPAC (1993 год). Исследования физико-химических свойств полученных соединений проводили согласно методам, которые приведены в Государственной фармакопее Украины. Температуру плавления определяли на автоматическом приборе для определения температуры плавления OptiMelt Stanford Research Systems MPA100 (производство США). Элементный состав новых соединений был установлен на элементном анализаторе Elementar Vario L cube (CHNS) (стандарт - сульфаниламид). Данные элементного анализа соответствуют рассчитанным. <$Enothing sup 1 roman H>-ЯМР-спектры соединений были записаны с помощью спектрометра "Mercury 400", растворитель - DMSO-d6, внутренний стандарт - тетраметилсилан (TMS), и расшифровывали с помощью компьютерной программы SpinWorks. Хромато-масс-спектры регистрировали на спектрометре Agilent 6890N/5973N/FID производства Agilent Technologies с микропотоковым переключателем Дина. По результатам эксперимента получены 11 неописанных ранее в литературе индивидуальных соединений светло-желтого и белого цвета, растворимые в органических растворителях и нерастворимые в воде. Процесс кристаллизации осуществляли в среде изопропанола. Используя комплексный подход с применением современных физико-химических методов анализа, подтверждено строение 5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-тиола, 3-алкилтио-5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазола, 1,4-бис((5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио)пропана и 1,4-бис((5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3 -ил)тио)бутана. Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена хроматографически, константы пиков псевдомолекулярних ионов синтезированных соединений совпадают с вычисленными значениями молекулярных масс. Авторами впервые синтезирован 5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-тиол, который в дальнейшем был использован в качестве исходного соединения при синтезе новых 3-алкилтио-5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазола, 1,4-бис((5-(3-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио)пропана и 1,4-бис((5-(3 -фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио)бутана. С помощью комплексных физико-химических методов анализа подтверждено строение синтезированных соединений, а их индивидуальность доказана хроматографически.

В настоящее время среди многих учёных пользуется популярностью попытка сочетания гетероцикла 1,2,4-триазола с различными фармакологически активными фрагментами других органических молекул. Ранее нами отмечалось, что введение в структуру 1,2,4-триазола фторфенильного радикала приводит к формированию новых свойств соединений, а это, в свою очередь, стимулирует и вдохновляет учёных для дальнейшего поиска новых веществ именно в ряду фторфенилпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиола. Цель работы - синтезировать новые S-производные 5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-тиола, исследовать физико-химические свойства впервые полученных 3-(3-фторфенил)-6(арил-, гетерил)-[1,2,4]триазол [3,4-b][1,3,4]тиадиазолов. Исследования по изучению физико-химических свойств 5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-тиола и 3-(3-фторфенил)-6-(арил-, гетерил)-[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4]тиадиазолов проведены на сертифицированном и лицензионном оборудовании физико-химических лабораторий Запорожского государственного медицинского университета согласно планам исследования. Как и в предыдущих случаях, в качестве исходного вещества использовали гидразид 2-фторбензойной кислоты. На сегодня известно, что синтез 4-аминопроизводных 1,2,4-триазола осуществляется через промежуточную стадию получения соответствующих ксантогенатов. Взяв за основу представленную методику, синтезировали 5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-тиол. Строение молекул всех синтезированных 3-(3-фторфенил)-6-(арил-, гетерил)-[1,2,4]триазол[3,4-b] [1,3,4]тиадиазолов было доказано с использованием современных физико-химических методов анализа (элементный анализ, <^>1H ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия), а их индивидуальность подтверждена хроматографически. Сигналы ароматических протонов 3-(3-фторфенил)-6-(арил-, гетерил)-[1,2,4]триазол в <^>1H ЯМР-спектре регистрировались в виде дуплетов, триплета и мультиплетов с соответствующими химическими сдвигами. Проанализировав значения констант пиков псевдомолекулярных ионов исходного соединения и соответствующих 3-(3-фторфенил)-6-(арил-, гетерил) -[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4]тиадиазолов, можно с уверенностью утверждать, что рассчитанные значения масс соответствуют найденным в процессе анализа. Выводы: используя известную методику синтеза, впервые получили 5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-тиол, который подвергся циклизации в присутствии соответствующих арил-, гетерилкарбонових кислот в среде POCl3. Получен при этом ряд новых 3-(3-фторфенил)-6-(арил, гетерил)-[1,2,4]триазол [3,4-b][1,3,4]тиадиазолов. Прохождение реакции циклизации и подтверждение строения полученных 3-(3-фторфенил)-6-(арил, гетерил)-[1,2,4]триазол[3,4- b][1,3,4]тиадиазолов доказано использованием современных комплексных методов анализа (элементный анализ, <^>1H ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия).

Сегодня одним из актуальных вопросов отечественной фармацевтической отрасли остается попытка многих научных коллективов создать ряд новых биологически активных соединений. Интересным и перспективным, по нашему мнению, является направление синтетических исследований. Научными публикациями и внедрениями в практику доказана бесспорная актуальность этого процесса. Отдельного внимания заслуживает гетероциклическая система 1,2,4-триазола благодаря ее уникальным свойствам (низкая токсичность, высокая реакционная способность, биологическая активность). Ярким примером разноплановой перспективности производных 1,2,4-триазола является регистрация новых отечественных оригинальных лекарственных средств и удобрений ("Трифузол", "Авесстим", "Фортис Комби"). Цель работы - изучение острой токсичности 3-(2-, 3-фторфенил)-6-(арил-, гетерил)-[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4]тиадиазолов, установление некоторых закономерностей между строением соединений и показателями их токсичности, а также влияния различных фрагментов соответствующих 1,2,4-триазол[3,4-b][1,3,4] тиадиазолов на указанные показатели. При исследовании острой токсичности использованы впервые синтезированные производные 3-(2-, 3-фторфенил)-6-(арил, гетерил)-[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4]тиадиазолов. Оценка параметров острой токсичности проведена на белых крысах массой 170 - 220 г, которым однократно вовнутрь брюшины вводили исследуемые соединения. Крысы получены из питомника Института фармакологии и токсикологии НАМН Украины. Анализируя результаты экспериментального исследования острой токсичности 3-(2-, 3-фторфенил)-6-(арил, гетерил)-[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4]тиадиазолов, установили: самым токсичным соединением среди соответствующих 1,2,4-триазолі[3,4-b][1,3,4]тиадиазолов оказалась соединение 2g, LD50 которой составляет 250 мг/кг, что относится к IV классу токсичности соединений, возможно, это связано с наличием нитрофенильного заместителя. Наименьший показатель острой токсичности оказался у соединения 1b, LD50 которой равна 1430 мг/кг.Выводы: впервые исследована острая токсичность 3-(2-, 3-фторфенил)-6-(арил, гетерил)-[1,2,4]триазол[3,4- b][1,3,4]тиадиазолов, показатели которой находятся в пределах от 250 до 1430 мг/кг, что свидетельствует о принадлежности соединений к IV - V классам токсичности. Для отдельных классов 3 (2-, 3-фторфенил)-6(арил)-[1,2,4]триазол [3,4-b][1,3,4]тиадиазолов и 3-(2, 3-фторфенил)-6-(гетерил)-[1,2,4]триазол [3,4-b][1,3,4]тиадиазолов установлен ряд закономерностей "строение - действие".