Производные 1,2,4-триазола получили большое применение в медицинской практике благодаря широкому спектру биологического действия и низкой токсичности, что, в свою очередь, обусловлено присутствием в их структуре триазольного цикла. Именно поэтому данный класс органических гетероциклических соединений является особенно интересным и перспективным для исследования его физико-химических и биологических свойств. С целью поиска новых потенциально биологически активных веществ было синтезировано 13 новых соединений, ранее не описанных в научной литературе, - 3-(4-(трет-бутил)-фенил)-5-(R-илтио)-4H- 1,2,4-триазол-4-аминов, а также предложены препаративные методы их синтеза. Структура новых соединений была изучена с помощью современных инструментальных методов анализа (хромато-масс-спектрометрия, ИК, <^>1Н ЯМР-спектроскопия и элементный анализ). Установлено, что результаты исследований подтверждают структуру данных соединений. Это свидетельствует о возможности их дальнейшего применения в биологических исследованиях.

Отмечено, что современная медицина широко применяет в практике лекарственные препараты из группы производных 1,2,4-триазола (флуконазол, триазолам, алпразолам, летрозол и др.). Этот класс соединений имеет синтетическое происхождение, широкий спектр биологического действия и отличается малой токсичностью. Известно, что наличие в молекуле триазольного цикла влияет на спектр и проявление биологического действия. С целью создания новых биологически активных соединений в ряду илиденпроизводных 4-амино-5-(4-третбутилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола предложено препаративные методы синтеза 5-(4-третбутилфенил)-4-R-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолов, структура которых подтверждена методами 1Н ПМР-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и элементным анализом. Это свидетельствует о возможности применения данных веществ в последующих биологических исследованиях.

Широкое и бесконтрольное применение антибактериальных и противомикробных лекарственных средств среди населения привело к повышению резистентности у микроорганизмов. Поэтому даже незначительные инфекции и травмы могут привести к серьезным последствиям. Анализ современной литературы по органическому синтезу свидетельствует, что одним из наиболее перспективных классов для получения новых лекарственных средств является класс производных 1,2,4-триазола. Этот класс химических соединений хорошо зарекомендовал себя в медицинской практике вследствие широкого спектра биологического действия (противомикробное, гипотензивное, спазмолитическое и др.) и малого количества побочных явлений. Цель работы - синтез новых соединений - производных 4-амино-5-(4-третбутилфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-тиола, исследование их противомикробных свойств и установление некоторых закономерностей зависимости "структура-действие". Объектами исследования были соли - производные 4-амино-5-(4-третбутилфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-тиола. В ходе работы были проведены элементный анализ, хромато-масс-спектрометрические исследования, <$Enothing sup 1 roman H>-ЯМР-спектроскопия, описаны методы синтеза и изучена противомикробная активность исследуемых соединений. В результате проведенных исследований были предложены оригинальные методы синтеза производных 4-амино-5-(4-третбутилфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-тиола, выявлены перспективные соединения, чья противомикробная активность превышала показатели эталонного препарата - хлоргексидина, установлена некоторая закономерность "структура-действие".

Процесс создания новых лекарственных средств включает множество этапов, которые позволяют их применение в медицинской практике в будущем. Эти испытания являются гарантией эффективности и безопасности новых синтезированных соединений. Один из самых важных этапов доклинических исследований - установление острой токсичности. Так, результаты данного эксперимента указывают на возможное наличие токсического эффекта у новых соединений, что влияет на целесообразность их будущего применения. Цель работы - установление повреждающего воздействия новых производных 4-амино-5-(4-(трет-бутил)фенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на организм подопытных крыс для выявления возможных закономерностей связи "химическая структура - острая токсичность". Объект исследования - новые соединения, производные 4-амино-5-(4-(трет-бутил)фенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола, которые были синтезированы на кафедре токсикологической и неорганической химии ЗГМУ. Дальнейшие опыты проводились на кафедре клинической фармации, фармакотерапии и УЕФ ФПО ЗГМУ. Для исследований был выбран табличный экспресс-метод В. Б. Прозоровского, который основан на дозировании исследуемых соединений согласно логарифмической шкале с интервалом 0,1. При этом все возможные достоверные результаты LD50 и их погрешности были предварительно рассчитаны по программе пробит-анализа. Для исследования одной дозы соединения использовали по два животных, которые были предварительно взвешены и помечены, а также была проведена оценка их внешнего состояния. Исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно. Установлено, что LD50 новых синтезированных соединений находится в пределах от 209 до 1210 мг/кг, что в свою очередь позволяет отнести их к соединениям IV класса токсичности (малотоксичные вещества) по классификации К. К. Сидорова. Выводы: c помощью экспресс-метода В. Б. Прозоровского проведена оценка показателей острой токсичности для 31 нового соединения (производные 4-амино-5-(4-(трет-бутил)фенил)-4H-1,2,4-триазолов-3-тиола, Ia-XVIb). В результате исследования установлены некоторые закономерности связи "химическая структура - острая токсичность", которые могут быть применены в дальнейшем целенаправленном фармакологическом скрининге.

Химия гетероциклических соединений представляет собой одну из самых популярных отраслей органической химии. Ученые выделяют среди них класс производных 1,2,4-триазола. Этот класс соединений привлекает внимание своим широким спектром биологической активности. Производные 1,2,4-триазола имеют еще одно важное преимущество - низкуя токсичность. Именно эти свойства, а также достаточно простые методики синтеза, делают этот класс соединений перспективным для исследований их физико-химических свойств и дальнейшего поиска биологически активных соединений в этом ряду соединений. Цель исследования - синтез 5-(4-(трет-бутил)фенил)-4-((R)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолов из соответствующих илиденгидразидов 4-амино-5(4-(трет-бутил)фенил)-4H-1,2,4-триазол-3-тиола и исследование их физико-химических свойств. Объектами исследований были 10 новых соединений, производных 4-амино-5(4-(трет-бутил)фенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола. Эти соединения представляют собой кристаллические вещества, которые не имеют запаха, не растворимы в воде и растворимы в органических растворителях. Исследование физико-химических свойств синтезированных веществ осуществляли в соответствии с методиками, описанными в Государственной фармакопее Украины. Температуру плавления определяли с помощью открытого капиллярного метода на приборе SRS OptiMelt MPA 100-Automated Melting Point System. Элементный состав синтезированных соединений установлен на универсальном анализаторе Elementar Vario EL cube (CHNS), стандарт - сульфаниламид. <$Enothing sup 1 roman H>-ЯМР-спектры соединений были сняты при помощи спектрометра Varian Mercury VX-200 (1Н, 200 MHz), растворитель - DMSO-d6, внутренний стандарт - тетраметилсилан (TMS), их расшифровывали при помощи компьютерной программы Spin Works 3.1.8. Хромато-масс-спектральные исследования проводили на газожидкостном хроматографе Agilent 1260 Infinity HPLC з оборудованным масс-спектрометром Agilent 6120. В результате исследования синтезированы 10 новых соединений - 5-(4-(трет-бутил)фенил)-4-((R)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолов. Их химическая структура подтверждена с помощью современных инструментальных методов анализа (хромато-масс-спектрометрия, <$Enothing sup 1 roman H>-ЯМР-спектроскопия и элементный анализ). Полученные результаты могут быть использованы в дальнейшем поиске биологически активных соединений в этом ряду производных.

На основании анализа действующего законодательства по охране здоровья и научных публикаций относительно его совершенствования разработан Справочник законодательства Украины по охране здоровья и фармацевтической деятельности и Временный глоссарий базовых терминов и понятий по фармацевтической деятельности (углублённый сравнительный анализ действующего законодательства по охране здоровья) как первый практический шаг по сплошному анализу, группированию и систематизации действующего законодательства по охране здоровья и современного понятийно-терминологического аппарата по вопросу организации и управления фармацевтической деятельностью.

В период евроинтеграционных процессов, которые происходят в Украине, особенно важным является реформирование национальной правовой системы и адаптация законодательства к стандартам и требованиям Европейского Союза. В то же время, отечественное правовое наследие в таких процессах остается без надлежащего внимания. Цель роботы - изучение исторических аспектов становления и развития законодательного обеспечения вопросов ответственности за правонарушения в фармацевтической сфере на украинских землях в разные исторические периоды. В процессе работы использован историко-правовой метод исследования генезиса научных взглядов и законодательства об административной ответственности за правонарушения в фармацевтической сфере. Именно такой подход дает возможность избежать необоснованного заимствования зарубежных идей и создать свое самобытное право, которое базируется на собственном историческом наследии. Одним из первых исторических нормативных актов, которые регулировали вопрос привлечения к ответственности лиц, виновных в нарушении установленных правил и норм относительно фармацевтической деятельности, был "Санитарный патент", изданный 20 марта в 1773 г. наместником Галичины графом Пергеном. Исследователи считают этот документ по существу первым документом, который четко регламентировал вопрос аптечной деятельности, в том числе и вопрос привлечения к ответственности виновных в нарушении порядка ведения аптекарского дела. Значительный толчок институт ответственности за правонарушение в сфере обращения лекарственных средств получил во времена правления Петра I. 14 августа 1721 г. был издан Указ "Об учреждении в городах аптек под смотрением Медицинской Коллегии, о вспоможении приискивающими медикаменты в губерниях, и о бытии под надзором помянутой Коллегии госпиталям". Организационная структура фармацевтической отрасли того периода была закреплена Декретами Совета народных комиссаров от 11 и 21 июля 1918 г., которыми был основан Народный Комиссариат здравоохранения. В структуре Наркомздрава был предусмотрен фармацевтической подотдел, а Положение о нем было утверждено Распоряжением № 16 от 29.08.1923 г. Государственно-правовое регулирование отношений, связанных с привлечением к ответственности лиц, виновных в нарушении фармацевтического законодательства, на территории Украины имеет глубокие исторические корни. Высказано мнение, что приведенный исторический опыт урегулирования вопросов ответственности за нарушение законодательства в фармацевтической сфере необходимо использовать в современных разработках как фармацевтического, так и административно-деликтного законодательства. В частности, эффективной является степень конкретизации нарушений законодательства о фармацевтической деятельности (ответственность за нарушение порядка открытия аптек, нарушения порядка ценообразования в аптечных заведениях и т. д.), а также дифференциация наказаний в зависимости от тяжести совершенного проступка.

Научные публикации последних лет убедительно доказывают перспективность поиска новых молекул именно среди производных 1,2,4-триазола. В практику современной медицины, фармации и ветеринарии вошла целая серия лекарственных средств, действующим веществом которых являются производные 1,2,4-триазола (флуконазол, рибавирин, авесстим, трифузол и другие). С целью обобщения доступных литературных источников последних лет, касающихся исследований реакций гетероциклизации 3-тио- и 3-тио-4-аминопроизводных 1,2,4-триазола,были изучены и проанализированы научные труды за последние пять лет. Использовались методы обзорного, системного и контент-анализа. Установлено, что комплексный объективный подход к анализу научной литературы подтверждает возможность безграничного и очень привлекательного научного поиска новых молекул, которые образуются при гетероциклизации 3-тио- и 3-тио-4-аминопроизводных 1,2,4-триазола, что в свою очередь свидетельствует о перспективности создания новых оригинальных лекарственных препаратов на основе 3-тио- и 3-тио-4-аминопроизводных 1,2,4-триазола.

Поиск новых биологически активных молекул ряда фторфенилпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов - актуальная задача современной фармацевтической науки. С целью расширения арсенала потенциальных фармакологически активных структур изучены реакции восстановления ряда 5-бензилиден-2-(3-фторфенил)тиазоло-[3,2-в]-1,2,4-триазол-6-(5Н)онов. Комплексом современных физико-химических методов анализа доказано строение синтезированных молекул, индивидуальность подтверждена хроматографически. Комплексным анализом впервые доказано, что восстановление соответствующих 5-бензилиден-2-(3-фторфенил)тиазоло-[3,2-в]-1,2,4-триазол-6-(5Н)онов проходит с разрушением бициклической структуры и образованием ненасыщенных спиртов. Окончательно строение молекул подтверждено рентгеноструктурным анализом.

Фуранпроизводные 1,2,4-триазол-3-тиолов сегодня зарекомендовали себя как отдельный класс перспективных биологически активных соединений. Представленные вещества являются практически нетоксичными и проявляют различные виды фармакологической активности. В практике отечественной ветеринарной медицины успешно применяется новый оригинальный препарат "Трифузол" в виде двух лекарственных форм (1 % инъекционный раствор и 1 % раствор для перорального применения). Наиболее привлекательными в фармакологическом аспекте оказались водорастворимые соединения 5-(фуран-2-ил)-4R-1,2,4-триазол-3-тиолов. Другие классы фуранзамещённых 1,2,4-триазол-3-тиолов также вызывают немалый научный интерес. Однако, несмотря на наличие достаточно большого количества публикаций, вопрос систематизации результатов фармакологических испытаний фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов остаётся открытым. Цель работы - систематизация доступных научных литературных источников отечественных авторов, касающихся изучения фармакологических свойств соединений ряда фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиола. Приведены результаты системного анализа доступных отечественных научных литературных источников, касающихся изучения фармакологических свойств фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов. Обобщены отечественные литературные источники, посвящённые поиску биологически активных соединений среди фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов. Известно, что фуранпроизводные 1,2,4-триазол-3-тиола обладают антигипоксическими свойствами, причём самую высокую биологическую активность проявляют соли соответствующих тиоацетатних кислот. Исследованы антигипоксические свойства водорастворимых соединений ряда фуранзамещённых 1,2,4-триазол-3-тиола. Проводя сравнительный анализ результатов исследования антигипоксической и противоотёчной активности новых водорастворимых соединений ряда 5-фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов под действием широкополосной вибрации, следует отметить, что наиболее эффективными антигипоксантами при моделировании патологии оказались соли 2-(5-(фуран-2-ил,2-метилфуран-3-ил)-4R-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатних кислот. Другая группа соединений была исследована на гипогликемическую активность. Установлено, что наиболее активно снижали уровень глюкозы в сыворотке крови соединения пиперидиний 2-(5-(фуран-2-ил)-4-(3-метилфенил)-1,2,4-триазол-3- илтио)ацетат и пиперидиний 2-(5-(фуран-2-ил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3-илтио) ацетат. Выводы: научный потенциал отечественной фармацевтической отрасли на сегодняшний день не вызывает сомнения. Анализ информации литературных научных источников отечественных авторов убедительно доказывает несомненную перспективность дальнейшего поиска биологически активных соединений именно среди фуранпроизводных 1,2,4-триазол-3-тиолов.

Постійний ріст захворюваності печінки та неефективність її лікування зумовлює необхідність пошуку нових безпечних та високоефективних лікарських препаратів для лікування даної патології. Зараз вже існує сучасний вітчизняний препарат з гепатопротекторною дією - тіотриазолін, тому перспективним є пошук нових гепатопротекторів серед похідних 1,2,4-тріазолу. На етапі первинного фармакологічного скринінгу було відібрано сполуку 4-аміно-5-(фуран-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіол, яка краще за інші сполуки проявила себе в проведених експериментах. Мета роботи - дослідження антицитолітичної дії 4-аміно-5-(фуран-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолу у разі тетрахлорметанового гепатиу за різного режиму дозування. Проведені дослідження показали, що у разі тетрахлорметанової моделі гепатиту найбільш суттєво 4-аміно-5-(фуран-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіол знижував активність аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази та лужної фосфатази у дозі 1/5 від ЛД50, а gamma-глутаматтрансферази у дозі 1/20 від ЛД50.

Изучено влияние исследуемых замещенных 1,2,4-триазола на уровень общего холестерола, <$E beta>-липопротеинов, триглицеридов в сыворотке крови и холестерола в тканях аорты при экспериментальной гиперлипидемии. Обнаружен ряд соединений, обладающий гиполипидемическим действием. Установлены некоторые закономерности между структурой и фармакологическим действием.

Поиск новых высокоэффективных лекарственных средств является актуальной задачей современной науки. Целью исследований был фармакологический скрининг среди производных 1,2,4-триазола. Опыты выполнены на половозрелых белых крысах линии Вистар. Соединения вводили в дозе 1/10 от LD50, которую определяли предварительно перед проведением опытов. Представлены данные по определению гепатопротекторного действия новых синтезированных соединений при моделированном остром поражении печени. Проведены сравнения с показателями действия референтного препарата тиотризолина в эксперименте. Скрининг показал перспективность данного класса соединений.

Представлены показатели фармакологического действия производных 1,2,4-триазола при экспериментальном гепатите. Показана зависимость фармакологического действия производных 1,2,4-триазола от их химического строения.

Представлены данные по исследованиям среднеэффективной дозы 4-амино-5-(фуран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-тиолов при экспериментальном гепатите. Провели ее перерасчеты для человека с учетом коэффициента видовой чувствительности и определили, что среднеэффективная доза для человека составляет 13,87 мг/кг.

Изучено влияние илиденпроизводных галогенидов 3,5-R-4H-амино-R1-1,2,4-триазола на выделительную функцию почек. Установлены определенные закономерности зависимости структуры веществ от их диуретической активности. Среди изученных веществ найдены соединения, которые вызывают увеличение диуреза.

Проблема стресса стала одной из актуальных в современной теоретической и практической ветеринарии. С целью исследования влияния морфолиний 2-[5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетата на продуктивность животных, их сохранность и профилактику стрессовых состояний у поросят при отъеме и формировании групп на доращивание в течение 2012 г. провели исследование на животных (7 групп - 219 голов) в агрофирмах Полтавской области. Установлено, что инъекции 1 % водного раствора исследуемого соединения способствуют повышению среднесуточного прироста живой массы поросят. Это свидетельствует, что применение 1 % водного раствора исследованного вещества обеспечивает высокую сохранность поголовья и снижение показателей заболеваемости.

Спектр применения морфолиний 2-[5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетата для лечения и профилактики болезней птицы очень широк. Используется в условиях промышленного птицеводства как для молодняка, так и для взрослой птицы. Основные показатели для применения препарата в птицеводческом секторе: активация общей резистентности, повышение сохранности, роста и развития поголовья молодняка, уменьшение влияния различных стрессовых ситуаций, усиление иммунного ответа на вакцины, профилактика заболеваемости птицы в условиях угрозы вспышки инфекций.

Похідні 1,2,4-триазолу є потенційними лікарськими речовинами з різноманітною біологічною активністю. Контроль стадій одержання таких сполук на дослідному і виробничому етапі є важливим завданням сучасної фармацевтичної науки. Найбільш універсальним і селективним методом, що дозволяє підтверджувати структуру як основних речовин, так і домішок та визначати кількісний вміст аналітів, є ВЕРХ/ДМД-МС. Мета роботи - вивчення залежності параметрів утримування ряду 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот та їх солей, що є кінцевими продуктами у синтезі зареєстрованих і потенційних лікарських речовин за вісьмома схемами синтезу, від вмісту ацетонітрилу в рухомій фазі за умов ВЕРХ/ДМД-МС-визначення. Встановлено залежність коефіцієнта ємності k від вмісту ацетонітрилу для ряду 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот та їх солей. Показано можливості вибору умов хроматографічного визначення цих сполук як окремо, так і в сумішах. Встановлено, що для досліджуваних 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот до 65 % вмісту ацетонітрилу в елюенті спостерігається обернено-фазовий механізм утримування, а потім іонообмінний механізм взаємодії з силанольними групами. Показано експоненційний характер взаємозв'язку між logD та коефіцієнтами ємності досліджуваних сполук за 15 % вмісту ацетонітрилу в складі рухомої фази. Встановлено, що взаємозв'язок між logD та десятковими логарифмами коефіцієнтів ємності досліджуваних сполук за 15 % вмісту ацетонітрилу в складі рухомої фази носить лінійний характер.

Проведен синтез 2-(5-R-4-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-илтио)уксуных кислот и их эфиров. Строение полученных соединений подтверждено с помощью элементного анализа, ИК-спектроскопии. Исследована антимикробная и противогрибковая активность синтезированных соединений.