Отмечено, что фосфолипаза <$E A sub 2>, полученная из пчелиного яда, вызывала подавление роста опухоли саркома 180. Ее противоопухолевые свойства обусловлены непрямым мембранолитическим действием и угнетением ангиогенеза опухоли. Замедление роста кровеносных сосудов, но не их образования, наблюдаемое на хориоаллантоисных мембранах куриных эмбрионов, объясняется антикоагулянтными свойствами фосфолипазы <$E A sub 2> пчелиного яда.

Представлены материалы доклинического изучения оригинального отечественного препарата группы бисфосфонатов, которые обусловили его применение в клинической практике при лечении больных со злокачественными новообразованиями молочной или предстательной железы с метастазами в костях.

Наведено експериментальні та клінічні результати вивчення ефективності та токсичності вітчизняного препарату "Мебіфон" ВАТ "Фармак" у порівнянні з іншими широко вживаними бісфосфонатами. Результати аналізу визначили місце препарату "Мебіфон" як препарату для покращання якості життя хворих онкологічного профілю з метастазами у кістках.

Вивчено динаміку стану перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та активності антиоксидантної системи організму на моделях карциноми Герена та карциносаркоми Уокера, що дозволило вважати зазначені моделі придатними для пошуку антиоксидантів, активних у випадку пухлинного росту. Уперше одержано дані щодо постадійного вивчення стану процесів ПОЛ та активності антиоксидантної системи крові у жінок, хворих на злоякісні пухлини молочної залози. Показано можливість використання поряд з існуючими одержаних показників для діагностики доброякісних пухлин, раку молочної залози, а також визначення стадії пухлинного процесу. Уперше виявлено антиоксидантні властивості настоянки болиголову плямистого.

Представлены материалы доклинических исследований оригинального антиметаболита пиримидинового ряда, представителя группы фторпиримидинов, аддукта 5-фторурацила и дифенилфосфорной кислоты (флудинат), что обусловливает дальнейшее изучение этого соединения.

Проанализированы основные существующие классификации препаратов с противоопухолевой активностью. Рассмотрены группы, подгруппы цитостатиков, названия, терминология, предприняты попытки коррекции существующих неточностей. Предложена более рациональная классификация противоопухолевых средств с учетом механизма действия препаратов.

Рассмотрены подходы к прямой и обратной экстраполяции данных при фармакологических исследованиях относительно различных биологических объектов. Приведены таблицы межвидовых показателей для достоверного пересчета медико-биологической чувствительности к ксенобиотикам, а также коэффициенты пересчета данных для прямой и обратной экстраполяции на высший биологический объект. Обосновано моделирование клинических протоколов для экспериментальных токсико- и фармакологических исследований (доксорубицин, цисплатин, циклофосфамид, хлофиден). Определена прогнозируемая разовая доза для клинических испытаний флудината.

В соответствии с современной класификацией таргетных препаратов, по группам представлены молекулярно направленные (таргетные) противоопухолевые лекарственные средства, зарегистрированные в Украине, механизмы их действия, клинические показания.

Показано, что адреналина и норадреналина гидрохлориды проявляют в эксперименте (саркома 180) значительную противоопухолевую активность, которая снижена до слабой у <$E alpha sub 1>- и <$E alpha sub 2>-адреномиметиков мезатона и клофелина. Последние могут снимать противоопухолевый эффект цитостатика хлофидена и стимулировать опухолевый рост (клофелин). <$E beta sub 1>- и <$E beta sub 2>-Адреномиметики добутамин и сальбутамол проявляют более высокую противоопухолевую активность, чем адреналина и норадреналина гидрохлориды. Считается, что наибольшее воздействие на противоопухолевую активность имеет взаимодействие лигандов с <$E beta sub 1>-адренорецепторами.

Указаны основные черты дезрегуляции сигнальной трансдукции при опухолевом росте с акцентом на автономности сигналов роста и отклонении от задерживающих рост сигналов. В этом направлении достигнуты реальные успехи "подбора ключем" к опухолевым признакам. Дано определение таргетных противоопухолевых средств, для действия которых необходимо наличие мишеней патогенетически обоснованной терапии. Подчеркнуто ведущее место в исследованиях этой направленности семейства эпидермальных факторов роста (ЭФР), их рецепторов и связанных с ними каскадов передачи митогенных сигналов. Отражены особенности этапов сигнальной трансдукции, связанные с рецептором ЭФР, и направления создания противоопухолевых средств (избирательное блокирование лигандов рецепторов ЕRBB, в том числе с помощью моноклональных антител; избирательное блокирование ЕRBB - рецепторов с помощью моноклональных антител; блокирование аутофосфорилирования и киназной активности ЕRBB - рецепторов с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназ различной степени специфичности; ингибирование шаперона HSP90 для ускорения деградации мутировавших p53, RAF-1, AKT, ERBB2; ингибирование транскрипции генов, кодирующих ЕRBB рецепторы; ингибирование шедаз - ферментов, "срезающих" эктодомен рецепторов ЕRBB с поверхности раковых клеток; антисмысловые олигонуклеотиды; короткоцепочные и микроРНК). Представлены препараты и биологически активные вещества, которые влияют на ЭФР-зависимые процессы в опухолевых клетках, их противоопухолевое действие, клинические показания, состояние регистрации в Украине. Детализация указанных подходов и их результатов представлены в части II обзора, который будет опубликован в следующем номере журнала.

У частині II огляду означено підходи та наведено результати досліджень щодо створення блокаторів рецепторів епідермального фактора росту з використанням моноклональних антитіл (трастузумаб, цетуксимаб, панітумумаб, пертузумаб). Означено основні механізми, які пов'язані з блокадою ділянки в гідрофобній частині молекули та інгібуванням автофосфорилювання рецепторів, порушенням активності нижче розташованих сигнальних молекул у каскадах реакцій трансдукції сигналів (гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канертиніб, нератиніб, сорафеніб - інгібітор усього сімейства EGFR). Дія препаратів спрямована на значну кількість форм злоякісного росту. До низькомолекулярних інгібіторів тирозинкіназ відноситься іматиніб, активний при хронічному мієлолейкозі. Становлять інтерес інгібування шаперона HSP90 (гельданаміцин, танеспіміцин), гальмування транскрипції генів за допомогою шедаз-ферментів. Створено гібридні молекули з використанням факторів росту та бактеріальних токсинів (ТР- 40, ТР-38 та ін.). Проведено пошук інгібіторів елементів кіназних каскадів (RAS - білок - інгібітори фарнезилювання - типіфарніб; RAF - кіназа - сорафеніб). Вивчено інгібітори РІ3К, сигнального шляху РІ3К/ Аkt/ mTOR - похідні рапаміцину - еверолімус, ридафоролімус, темсиролімус та ін. Триває пошук регуляторів транскрипційних факторів: NF-kB (бортезоміб), антисенсові олігонуклеотиди до сигнальних білків H-RAS (ISIS 2503), RAF-1 (ISIS 5132), протеїнкінази Ca (ISIS 3521), анти-c-myc препаратів. Сучасним підходом є використання РНК-інтерференції. Декілька препаратів міРНК знаходяться на стадії клінічних випробувань. Вважають, що таргетна терапія знаходиться на самому початку свого розвитку. Інтенсивність досліджень передбачає її значний вплив на лікування онкологічних хворих.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р56-52

Рубрики:

Онкологія

Шифр НБУВ: Ж100063 Пошук видання у каталогах НБУВ 
Повний текст  Наукова періодика України 

Уперше проведено дослідження таргетного (молекулярно спрямованого) похідного хіназоліну за методом A. E. Bogden, який раніше використовували для оцінки протипухлинної дії традиційних цитостатиків. Показано, що таргетна сполука 2-(3-аліл-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілсульфаніл)-N-(2,6- дихлорофеніл)-ацетамід має протипухлинну дію у підкапсульному тесті (ксенографти недрібноклітинного раку легенів людини під капсулою нирки мишей лінії СВА). Ця активність була на рівні або вище критерію значущості (<$Esymbol У~25~%> гальмування пухлинного росту) відносно до пухлин трьох пацієнтів. Одержані дані свідчать про перспективу використання цього підходу для прогнозування активності сполуки у хворих на недрібнинноклітинний рак легенів.