Оцінено вплив аутоіндукторів QS Pseudomonas aeruginosa - N-(3-оксо-додеканоіл)гомосеринлактону (3-оксо-С12-АГЛ) N-бутирил-гомосеринлактону (С4-АГЛ) і 2-гептил-3-гідроксі-4-хінолону (PQS) на синтез ді- і монорамноліпідів штамом P. aeruginosa АТСС 15692. Pseudomonas aeruginosa АТСС 15692 культивували на середовищі Гиса с 2 % глюкози при 37 C 24 години. Дослідження проведено в системі планктон - біоплівка в 48-лункових полістиролових плоскодонних планшетах "Nunclon". Розділення ді- і монорамноліпідів здійснено за допомогою ТШХ на пластинках Alugram Sil G/UV 254. Ді- і монорамноліпіди роздільно елюювали з пластинок і визначено їх вміст в орциновому тесті. Співвідношення дірамноліпід/монорамноліпід розраховували, приймаючи з 1 одиницю вміст монорамноліпіда. Використано аутоіндуктори quorum sensing P. aeruginosa: гомосеринлактони (Sigma Aldrich) і 2-гептил-3-гідроксі-4-хінолон, синтезований у Біотехнологічному науково-навчальному центрі ОНУ ім. І. І. Мечникова. Екзогенний 3-оксо-С12-АГЛ не впливае на синтез рамноліпідов. В присутності 2 інших аутоіндукторів: С4-АГЛ и PQS, вміст рамноліпідов суттєво збільшується. С4-АГЛ у концентраціях 5 - 10 мкМ викликал підвищення синтезу біосурфактантів P. aeruginosa в 3,4 - 4,1 рази, відповідно. В присутності PQS в діапазоні концентрацій 40 - 80 мкМ спостерігалося пропорційне підвищення синтезу рамноліпідів. Їх рівень зростав в 1,9; 3,3 - 5,2 рази при 40, 60 і 80 мкМ сигнального хінолону, відповідно. Крім оцінки загального вмісту рамноліпідів у дослідних зразках визначали співвідношення ді- і монорамноліпідів. Через добу у контролі це співвідношення становило 2,2:1. За присутності C4-АГЛ воно майже не змінювалося і дорівнювало 2:1 при концентрації аутоіндуктора 5 мкМ та 2,4:1 при 10 мкМ N-бутирил-гомосеринлактону. Сигнальний хінолон суттєво підвищував синтез дірамноліпідів і, перш за все, Rha-Rha-C10-C10. За концентрацій PQS 40, 60 і 80 мкМ співвідношення Rha-Rha-C10-C10/Rha-C10-C10 становило 3:1, 3,6:1 і 4,5:1, відповідно. Показано, що супернатанти культур з підвищеним вмістом дірамноліпідів володіють більш високою емульгувальною активністю.

Исследовано влияние пространственной структуры макроциклических пиридинофанов и их ациклических аналогов на противоопухолевую активность на основе решеточной модели молекулярной структуры с использованием фрактальных параметров. Для 60 линий трансформированных клеток человека с помощью метода множественной линейной регрессии удалось получить модели хорошего качества (R = 0,921 - 0,966) и с вполне удовлетворительной прогнозирующей способностью (в условиях скользящего контроля R = 0,852 - 0,944). Выявлены пространственные факторы, способствующие и препятствующие проявлению противоопухолевой активности. Полученные модели могут быть использованы для целенаправленного синтеза новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов.

На підставі результатів QSAR-аналізу ряду похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону [1] показано, що наявність метоксикарбонілметильного фрагменту в положенні 1 і нітрофеніламінного фрагменту в положенні 3 1,4-бенздіазепінового циклу сприяють прояву високого афінітету до периферичних бенздіазепінових рецепторів (ПБДР). Для цілеспрямованого синтезу запропоновано 3-ариламінопохідні 1-метоксикарбонілметил-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону як перспективні високоафінні ліганди ПБДР. Конденсацією 1-метоксикарбонілметил-7-бром-3-хлор-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону із заміщеними анілінами синтезовано цільові сполуки. За допомогою методу радіолігандного аналізу в експериментах in vitro вивчено афінітет синтезованих сполук до бенздіазепінових рецепторів ЦНС периферичного (ПБДР) і центрального (ЦБДР) типів. У ряді досліджених сполук виявлено високоафінний і селективний ліганд ПБДР - 1-метоксикарбонілметил-3-(<$E 2 sup prime>-нітро)феніламіно-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он.

Проведено пошук інгібіторів аденовірусів серед речовин нового класу - азотовмісних макрогетероциклів (NCM) і їх аналогів, які мають високий потенціал фармакологічних властивостей. Виявлено NCM і їх похідні, які різною мірою пригнічують репродукцію аденовірусів. Для передбачення структур NCM з антиаденовірусною активністю проведено комп'ютерне моделювання з використанням QSAR підходів на основі симплексного представлення молекулярної структури (SIRMS).

Отмечено, что макроциклические пиридинофаны (МЦП) - перспективные вещества с высоким потенциалом фармакобиологических свойств. Экспериментально изучены противоопухолевые и противовирусные свойства синтезированных МЦП, их аналоги и производные. Установлено, что некоторые из исследованных МЦП обладают значительной противоопухолевой активностью in vitro и подавляют репродукцию аденовируса типа 5 и вируса гриппа Гонконг/1/68. У некоторых МЦП отмечена корреляция противоопухолевой и противовирусной активности. Результаты, полученные в эксперименте, будут использованы для создания молекулярно-топологической модели "Структура молекул - свойства" (QSAR).

В сучасному глобалізованому світі сфера вищої освіти, як важливий чинник забезпечення міжнародної конкурентоспроможності кожної країни, зазнає кардинальних змін: зростають масштаби освіти, збільшується освітній термін, посилюється загальний характер вищої освіти. У провідних країнах очікувана тривалість усіх рівнів освіти наближається до 20 років (Фінляндія - 19,7, Ісландія - 19,5, Швеція - 19,2 роки і т. ін.). В середньому в країнах ОЕСР вона складає 17,5 років, а в 19 країнах ЄС - 17,7 років. Стрімко зростає чисельність студентів та частки населення з вищою освітою. З 1999 по 2010 рр. студентський контингент у світі збільшився на 91 % і сягнув з 93 до 178 мільйонів. Збільшення чисельності студентів спостерігається у всіх країнах, але найбільшою мірою - в країнах з перехідною економікою та країнах динамічного розвитку. Зростають показники залучення населення в систему вищої освіти: в Україні частка населення віком 18 - 25 років, яка перебуває в системі вищої освіти, складає 79 % цієї вікової групи, в РФ - 76 %. Найвищими в світі є показники Республіки Корея (103 %) та США (95 %). Частка населення з вищою освітою зростає зі зменшенням віку: вищу освіту має 35 % молоді віком 25 - 34 роки та всього 20 % населення віком 55 - 64 роки. Це означає, що вища освіта вже набуває не тільки масового, а й майже загального характеру. Важливою ознакою процесу інтернаціоналізації освіти є зростання чисельності іноземних студентів у світі в абсолютному та відносному вимірах. З 2000 по 2011 рік чисельність іноземних студентів зросла більше ніж удвічі (на 206 %). Лідерами світового ринку освітніх послуг виступають такі країни, як США, Об'єднане Королівство, Австралія, Німеччина, РФ, Південна Африка, Китай, Індія, Мексика, Малайзія та ін. Україна має великий потенціал і постійно збільшує чисельність іноземних студентів: в 2013 р. вже 65 тис. іноземців навчалось у країні. Про загострення конкуренції в глобальному освітньому просторі свідчить поява міжнародних рейтингів університетів, які стають ключовим засобом підвищення конкурентоспроможності на світовому ринку освітніх послуг. Найбільш популярними на даний момент виступають: рейтинг Шанхайського університету ARWU (Китай), QS World University Ranking (Об'єднане Королівство), Webometrics Ranking of World University (Іспанія) та ін. Входження до світового та європейського освітнього простору для сучасної України означає: активна участь в Болонському процесі, розвиток міжнародної співпраці на рівні університетів та країни в цілому, розробку державної стратегії підвищення конкурентоспроможності українських університетів.

Досліджено реакційну здатність N-[(2-оксоіндолін-3-іліден)-2-оксіацетил]амінокислот за обернених умов шляхом вивчення їх кислотно-основних рівноваг у бінарному розчиннику діоксан - вода (60 об'ємних % діоксану) за 25 °C. Показано, що ці сполуки - слабкі двоосновні кислоти. Їх pКа визначено за методом Нойєса. Проведено співвіднесення цих значень з двома реакційними центрами (COOH та OH-групи). Показано, що подовження поліметиленового ланцюга зменшує кислотність сполук за обома центрами іонізації. Розраховано кореляційні рівняння Гамета <$Eroman pКа sub 1,2 ~-~f( sigma )> для N-[(2-оксоіндолін-3-іліден)-2-оксіацетил]амінокислот, що дозволяє прогнозувати кислотно-основні властивості сполук цього гомологічного ряду. Встановлено низьку чутливість реакційних центрів до подовження поліметиленового ланцюга. Одержані результати використовуються для математичного моделювання QSAR-аналізу сполук цього ізоструктурного ряду.

Проаналізовано результати дослідження протипухлинної активності 4-азолідонів і споріднених гетероциклічних сполук та формування деяких напрямків раціонального дизайну потенційних протипухлинних агентів. Синтетичні дослідження, проведені у ЛНМУ імені Данила Галицького, дозволили запропонувати низку нових спрямувань молекулярного дизайну біологічно активних 4-тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем, а також одержати сфокусовану бібліотеку, яка нараховує понад 5000 нових сполук. На цей час здійснено in vitro скринінг протипухлинної активності понад 1000 сполук (US NCI протокол Developmental Therapeutic Program), з-поміж яких 167 ідентифіковано як такі, що мають високу протиракову активність. Для оптимізації і раціонального дизайну високоактивних молекул з оптимальними "лікоподібними" характеристиками та визначення можливого механізму біологічної дії проведено SAR- і QSAR-аналіз і молекулярний докінг. Кінцевою метою проекту є створення інноваційного синтетичного лікарського препарату з оригінальним механізмом дії та достатнім фармакологічним і токсикологічним профілем.

Успішність бактеріальної колонізації складних еконіш вимагає індивідуальної відповіді на зміни умов на мікрорівні так само як і кооперацію на рівні угруповання для продукції таких великомасштабних структур, як біоплівки. Координацію індивідуальних відповідей і відповідей угруповання може бути досягнуто шляхом зв'язування внутрішньоклітинних сенсорних і регуляторних систем, опосередкованих біс-(3',5')-циклічним димерним гуанозинмонофосфатом (c-di-GMP) та іншими сполуками індивідуумів із міжклітинною регуляцією - почуттям кворуму (ПК), що контролює популяцію. Нагромаджується все більше доказів того, що формування біоплівки багатьма псевдомонадами регулюється як внутрішньоклітинними, так і міжклітинними регуляторними системами, хоча в разі модельної Pseudomonas fluorescens SBW25 Wrinkly Spreader, у котрій мутації, що підвищують рівні c-di-GMP, призводять до створення міцної целюлозної біоплівки на кордоні розділу фаз повітря - рідина, не було виявлено ніякого свідоцтва залучення кворумзалежної регуляції. Проте недавній огляд авторів геному P. fluorescens SBW25 виявив потенційний ПК-залежний регуляторний шлях та інші ПК-залежні гени, пов'язані з гомеостазом c-di-GMP, а молекули ПК-сигналінгу було ідентифіковано в культурі. Ці дані свідчать про можливий зв'язок між c-di-GMP-регуляцією і ПК у P. fluorescens SBW25, що надає змогу проводити більш складний і гнучкий контроль продукції целюлози і утворення біоплівки за колонізації грунтів і еконіш, асоційованих з рослинами, - природними середовищами існування P. fluorescens SBW25.

С целью разработки новой группы ингибиторов протеинкиназ провели рецептор-ориентированный виртуальный скрининг (докинг, QSAR-моделирование) и биохимическое тестирование для ряда производных (2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тиона. Установлено, что данные вещества являются перспективными для разработки более активных и селективных ингибиторов протеин СК2 киназы. Проведенное исследование позволило внести значительный вклад в поиск новых эффективных противоопухолевых соединений в ряду (2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тионов и может быть использовано в качестве теоретической базы для структурной оптимизации, направленной на создание новых лекарственных препаратов.

На основі набору більш ніж 2000 структурно різноманітних органічних сполук створено три QSAR моделі для пошуку нових інгібіторів протеїнтирозинфосфатази 1B (PTP1B) як потенційних ліків проти діабету 2 типу і ожиріння. Моделі побудовано з використанням модулів для розрахунку дескрипторів і побудови моделей, розміщених на сайті OCHEM http://ochem.eu. Дві моделі, побудовані за допомогою асоційованих нейронних мереж, є моделями однакової якості, хоча перша з них, побудована з використанням 2D дескрипторів, обчислюється значно легше і швидше. Третя модель є лінійною комбінацією перших двох, що надає кращий результат. Моделі можуть використовуватись окремо або можуть бути об'єднані для віртуального скринінгу, спрямованого на конструювання інгібіторів PTP1B. Перші дві моделі можуть використовуватись безпосередньо з вільного для доступу сайту OCHEM, а третя може бути розрахована самостійно. Набір молекул, що використовувався для дослідження, також доступний на сайті OCHEM.

Побудовано регресійні QSAR-моделі для прогнозу антимікробної активності нових похідних тіазолу. Сполуки з високою прогнозованою активністю було синтезовано та тестовано проти грибів та грампозитивних і грамнегативних бактерій. 1,3-тіазол-4-ілфосфонієві солі 4 та 5 виявили значну антибактеріальну та високу протигрибкову активність. Результати прогнозу корелюють з результатами експериментальних досліджень, що свідчить про високу прогнозуючу здатність створених QSAR моделей.

Исследовано влияние 17 ионов металлов различных групп на эстеразную активность карбоксилэстеразы, выделенной из печени свиньи. Показано активирующее влияние ионов Na<^>+ на активность фермента. С использованием в качестве дескрипторов атомных и ионных радиусов, а также ионизационной электроотрицательности впервые получена QSAR модель, описывающая влияние широкого набора ионов металлов на активность карбоксилэстеразы.

Проаналізовано зв'язок структура - противогерпетична активність для ряду азотовмісних макрогетероциклів і бензокраун-ефірів із використанням двох методів: симплексного методу представлення молекулярної структури та циркулярної моделі молекул. З використанням кожної з одержаних моделей кількісно проаналізовано вплив структурних фрагментів на противогерпетичну активність. На підставі одержаної інформації проведено молекулярний дизайн перспективних сполук та експериментальне підтвердження їх активності.

Исследовано влияние структуры известных комплексобразователей - макроциклических пиридинофанов и их аналогов на противоопухолевую активность с помощью методов 4D-QSAR на основе симплексного представления молекулярной структуры. Показана достаточность статистических характеристик моделей, построенных с помощью метода множественного регрессионного анализа. Обнаружены молекулярные фрагменты, которые повышают и снижают биологическую активность. Полученные результаты могут быть использованы для дизайна и направленного синтеза новых антираковых препаратов.

Отображены результаты прогнозирования острой токсичности новых производных 1,2,4-триазола в программе GUSAR с использованием моделей QSAR. Результаты приведены в виде показателей ЛД 50 при разных путях введения.

Проаналізовано та узагальнено літературні відомості про ацилгомосеринлактони (АГЛ) - новий клас молекул-медіаторів бактеріального походження, задіяних у дистанційній трансдукції сигналів. Обговорено їх участь в ауторецепції кількісних параметрів бактеріальної популяції, що одержала назву "quorum sensing" (QS). Наголошено, що явище QS і задіяні в ньому компоненти причетні до регуляції фізіологічних процесів у рослин і бактерій, серед яких формування біоплівок, синтез фітогормонів, плазмідний трансфер, продукція факторів вірулентності тощо. Особливу увагу приділено участі АГЛ у регуляції росту й розвитку рослин, перспективам їх використання у біотехнології праймування аграрних культур, моделюванню захисних реакцій та індукції генетичної стійкості у нестійких видів.

Розроблено новий напрям в цілеспрямованому синтезі біологічно активних речовин (БАР) з діуретичною дією на основі похідних 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх структурних аналогів. Запропоновано модифікований метод одержання вихідного етилового естеру 6-гідрокси-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбонової кислоти. На його основі синтезовано велику серію N-R-амідів, як потенційних БАР з діуретичною дією. За найбільш удосконаленими методиками синтезовано N-R-аміди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти та 2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2-α]піримідин-3-карбонових кислот. Запропоновано можливий механізм реакції бромоциклізації алілзаміщених 4-гідроксихінолін-2-онів. Серед похідних 2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти вперше виявлено БАР з діуретичною дією, що перевищують активність референс-препаратів, та встановлено структурно-біологічні закономірності. Наведено 2D-QSAR-модель для прогнозу біологічної активності нових похідних N-R-амідів хінолінкарбонових кислот. Зазначено, що хімічна будова синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, спектрами ЯМР¹Н та ¹³С, мас- та хроматомас-спектрометрією, а також рентгеноструктурним аналізом. Виявлено сполуку-лідера - 6-гідрокси-N-(4-метоксифеніл)-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбоксамід (Хімопірон), для якої розроблено проект МКЯ та фармакопейна стаття підприємства відповідно до вимог GLP та тимчасовий технологічний регламент у галузі виробництва на цю субстанцію.

Розроблено системи оцінювання біологічних ефектів сполук у рядах похідних піридину з азометиновим (оксими, основи Шиффа) та карбамоїльним фрагментами, а також піроло-піридину тіазоло-піридазинонів, циклопента[d]-піримідиндіонів як азотистих аналогів піридину. Розроблено та оптимізовано методи їх синтезу. Сформовано базу даних похідних піридину та його аналогів (350 структур), для яких розраховано 2D- та ЗD-дескриптори та проведено порівняльний аналіз їх вкладу в гостру токсичність та біологічну дію. Розроблено алгоритм QSAR аналізу, в рамках якого високі результати передбачення досліджуваної активності можна досягти відповідною комбінацією дескрипторів структурно-різнорідних сполук. Проведено біологічні випробування для синтезованих сполук на наявність реактивувальних властивостей (in vitro) та антидотної дії (in vivo), протизапальної, аналгетичної, протипухлинної активності, а також визначення гострої токсичності.

Проведено пошук ефективних біорегуляторів-нейропротекторів серед похідних 2-метил(феніл)заміщених (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот, встановлено залежності між хімічною будовою та біологічною дією, вивчено вплив природи меркаптокарбонової кислоти та замісників у хіноліновому циклі на прояв біологічної активності та токсичність. Досліджено їх антимікробні, антирадикальні, антиоксидантні, аналгетичні, діуретичні властивості. Найбільш оптимальні напрями дослідження біологічної активності та найбільш перспективні сполуки для синтезу визначено за допомогою програми PASS та QSAR-аналізу. Найменшу токсичність відносно досліджених видів виявляють похідні алкокси(метокси)груп, їх введення у бензольний цикл хіноліну призвело до значного зниження (в 5 - 20 разів) гострої токсичності 4-тіохінолінів. Визначено наявність антирадикальної активності синтезованих сполук. За механізмом дії їх можна розглядати як "пастки" вільних радикалів. Виявлено серед похідних 2-метил(феніл)заміщених (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот та їх структурних аналогів сполуки з аналгетичною, антимікробною, антирадикальною, антиоксидантною, діуретичною дією. Знайдено структуру-лідер - динатрієву сіль 2-(2-метил-5,8-диметокси-хінолін-4-ілтіо)сукцинатної кислоти, що відносно нешкідливий (VI клас токсичності) нейрометаболічний антиоксидант-церебропротектор із комплексним механізмом дії. На підставі результатів експериментальних випробувань встановлено, що ймовірний механізм церебропротекторної дії динатрієвої солі 2-(2-метил-5,8-диметоксихінолін-4-ілтіо)сукцинатної кислоти реалізується за рахунок здатності речовини зв'язувати активні форми кисню (АФК) та азоту, підвищувати активність ферментів антиоксидантного (АО) захисту, сприяти збереженню структурно-функціональної організації біомембран і знижувати загибель нейронів.