Отмечено, что макроциклические пиридинофаны (МЦП) - перспективные вещества с высоким потенциалом фармакобиологических свойств. Экспериментально изучены противоопухолевые и противовирусные свойства синтезированных МЦП, их аналоги и производные. Установлено, что некоторые из исследованных МЦП обладают значительной противоопухолевой активностью in vitro и подавляют репродукцию аденовируса типа 5 и вируса гриппа Гонконг/1/68. У некоторых МЦП отмечена корреляция противоопухолевой и противовирусной активности. Результаты, полученные в эксперименте, будут использованы для создания молекулярно-топологической модели "Структура молекул - свойства" (QSAR).

Исследовано влияние пространственной структуры макроциклических пиридинофанов и их ациклических аналогов на противоопухолевую активность на основе решеточной модели молекулярной структуры с использованием фрактальных параметров. Для 60 линий трансформированных клеток человека с помощью метода множественной линейной регрессии удалось получить модели хорошего качества (R = 0,921 - 0,966) и с вполне удовлетворительной прогнозирующей способностью (в условиях скользящего контроля R = 0,852 - 0,944). Выявлены пространственные факторы, способствующие и препятствующие проявлению противоопухолевой активности. Полученные модели могут быть использованы для целенаправленного синтеза новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов.

Исследовано влияние структуры известных комплексобразователей - макроциклических пиридинофанов и их аналогов на противоопухолевую активность с помощью методов 4D-QSAR на основе симплексного представления молекулярной структуры. Показана достаточность статистических характеристик моделей, построенных с помощью метода множественного регрессионного анализа. Обнаружены молекулярные фрагменты, которые повышают и снижают биологическую активность. Полученные результаты могут быть использованы для дизайна и направленного синтеза новых антираковых препаратов.

Рассмотрен новый 4D-QSAR подход. В предложенной модели каждое исследуемое соединение рассмотрено как ансамбль конформеров (4-ое измерение). Каждый конформер рассматривается как система разных симплексов - четырехточечных фрагментов фиксированной структуры, хиральности и симметрии.

Обгрунтовано доцільність використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту у хворих на гострі коронарні синдроми (не-Q- і Q-, QS-інфаркти міокарда). Вивчено вплив базис-терапії у поєднанні з каптоприлом та еналаприлом, на вегетативну регуляцію серцевої діяльності у хворих на гострі коронарні синдроми. Оцінено найближчу та віддалену динаміку сумарних показників ЕКГ у даних хворих у процесі комплексного лікування з використанням каптоприлу й еналаприлу, а також досліджено зміни показників імунного статусу та неспецифічної резистентності організму у хворих на гострі коронарні синдроми під впливом терапії з застосуванням даних препаратів.

Спостереження за хворими на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію, які перенесли гострі коронарні синдроми, зокрема, 35-ма хворими на прогресуючу стенокардію, 38-ма хворими на не-Q-інфаркт міокарда та 95-ма хворими на Q-QS-інфаркт міокарда показало, що застосування у відновному лікуванні ірбесартану та кверцетину дозволяє досягнути оптимальних кардіо- та нефропротекторних ефектів даних лікарських засобів і сприяє підвищенню ефективності відновного лікування хворих.

Оптимізовано метод синтезу 5-ариліден-3-R-2-тіоксотіазолідин-4-онів. Запропоновано новий метод синтезу 3-арил-2-метиліден-4-тіазолідонів на основі амідів ціаноцтової кислоти, встановлено реакційну здатність їх метиленової групи у положенні 5 та одержано ряд 5-ариліденпохідних. Наведено метод синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною алкільного радикалу та синтезовано комбінаторну бібліотеку амідів зазначених гетероциклічних кислот. Розроблено оптимальний підхід до синтезу імідів 5-ариліден-4-тіазолідон-3-алкандикарбонових кислот з арильними та амінокислотними фрагментами у молекулах. Синтезовано ряд нових тіазолотіопіранів на основі реакції гетеродієнованого синтезу, одержано неописані у літературі конденсовані гетероциклічні системи з фрагментом борнану у молекулі та запропоновано новий варіант "доміно" реакції для 5-ариліденізороданінів. Зазначено, що структуру сполук підтверджено методами ІЧ-, мас- та ПМР-спектроскопії. На підставі фармакологічних досліджень, обгрунтованих віртуальним скринінгом, виділено групу "структур-лідерів", які характерні високою антиексудативною активністю та є практично нетоксичними сполуками. Проведено QSAR-2D аналіз результатів фармакологічного дослідження, на підставі якого сформульовано вимоги до структур з протизапальною дією для дизайну та цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів. На базі вивчення антимікробної активності синтезованих сполук виявлено похідні роданіну та тіазолотіопірану, яким характерна висока активність щодо поліантибіотикорезистентних штамів стафілококу.

Показано, что "естественное" преимущество технологий поиска лекарственных средств основано на относительно меньшей стоимости и использовании традиционных простых подходов, а "приобретенное" преимущество достигается вследствие эволюции методологий поиска, т.е. благодаря использованию инновационных технологий. Смоделированы и проанализированы основные этапы наукоемкой технологии поиска - виртуального скрининга - REOS, 2D-скрининг, докинг с использованием 3D-структур и расчетный этап, проводящийся в большинстве по методу QSAR анализа. Охарактеризованы и систематизированы компьютерные программы, используемые для обеспечения автоматизации каждого этапа виртуального скрининга.

Розроблено концепцію інформаційного поля стосовно опису та аналізу результатів структурування молекулою навколишнього простору, в межах якої є можливою побудова скалярних і векторних інформаційних полів, зважених за різними властивостями атомів. Здійснено побудову інформаційного поля хіральності молекул, що відбиває здатність хіральної молекули десиметризувати навколишній простір. Запропоновано способи оцінки комплементарності інформаційних полів під час аналізу ефективності комплементарного зв'язування "гість - хазяїн". Створено процедуру кількісної оцінки структурної подібності/відмінності різних органічних сполук. З використанням параметрів інформаційних полів було одержано QSAR моделі з задовільними статистичними характеристиками для завдань: аналіз спорідненості стероїдів до кортикостероїд- та тестостеронзв'язувальних глобулінів, аналіз специфічної взаємодії 1,4-бенздіазепін-2-онів з бенздіазепіновим рецептором, аналіз інтенсивності люмінесценції <$Ebeta>-дикетонатів лантаноїдів.

Розроблено методи: типологічного аналізу та дизайну полідентатних лігандів, гармонічного аналізу конформацій циклів, підготовки початкового наближення для конформаційного аналізу макрогетероциклів, моделювання перехідних станів конформаційної ізомеризації краун-етерів, кількісної оцінки хіральності молекул, стереоаналізу та стереодизайну хіральних структур, молекулярного дизайну супрамолекулярних сполук. Проведено 4D - QSAR аналіз на базі симплексних моделей молекулярної структури. Визначено загальні закономірності впливу топології та геометрії макрогетероциклів на особливості їх функціонування як селективних комплексонів, енантіодиференціюючих агентів, а також протипухлинних, антивірусних і антимікробних засобів. Наведено рекомендації для молекулярного дизайну макрогетероциклів з заданими функціями.

Розроблено методи синтезу нових похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону й анельованих структур на їх основі - 1,2,4-триазоло[a]-, 1,2,3-триазоло[b]- та імідазо[b]хінолінів, вивчено їх будову, хімічні властивості та біологічну дію. Розроблено методи одержання 3,4,6-тризаміщених 1,2-дигідрохінолін-2-онів, їх 2-хлоро-, 2-меркапто-, 2-гідразино-, 2,3-діамінопохідних і хінолінів з анельованими ядрами азолів на їх основі. Показано, що у разі обробки похідних 5-R-2-хлорацетиламінобензофенонів амінами та "неорганічними" нуклеофілами утворюються 3,4,6-тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они, що є зручним методом синтезу 3-амінохінолінів, заміщених за аміногрупою. Установлено, що гетероциклізація 2-гідразино-3-нітрохінолінів внаслідок дії <$Eroman HNO sub 2> здійснюється лише за одним з двох теоретично можливих маршрутів: з утворенням тетразоло[1,5-a]хінолінів, а не фуроксано[3,4-b]хінолінів. З'ясовано, що за умов нагрівання розчинів 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-хінолін-2-іл-сульфаніл)-1-фенілетанонів у середовищі ДМФА реалізується нова реакція: у результаті екструзії атома сірки та перегрупування замісника утворюються 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-1H-хінолін-2-іліден)-1-фенілетанони. Установлено, що гетероциклізація 2,3-діамінозаміщених похідних хіноліну дією <$Eroman HNO sub 2> або карбонових кислот відбувається з утворенням відповідних 1,2,3-триазоло[4,5-b]- або імідазо[4,5-b]хінолінів. За результатами PASS і QSAR аналізів визначено потенційні області практичного використання одержаних сполук для пошуку у їх ряді нових фізіологічно активних речовин. Досліджено

  Скачати повний текст

Індекс рубрикатора НБУВ: Г263.25,0

Шифр НБУВ: РА339642 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Висвітлено етапи розвитку, сучасний стан менеджменту якісних показників (ЯП). Розглянуто системи управління ЯП продукції, послуг, навколишнього середовища. Показано роль стандартизації, метрології, людського фактору, маркетингу та персоналу в забезпеченні ЯП. Викладено питання прогнозування, планування й оцінювання рівня ЯП продукції та праці, а також сертифікації, акредитації й аудиту у даній сфері. Особливу увагу приділено стандартам ISO 9 000 (версій 2000 р.), системі забезпечення безпеки харчових продуктів НАССР, стандартам ISO 14 000, ISO 19 011, OHSAS 18 000, управлінню ЯП на підставі концепцій TQM QS 9 000.

Освещены этапы развития, современное состояние менеджмента качественных показателей (КП). Рассмотрены системы управления КП продукции, услуг, окружающей среды. Показана роль стандартизации, метрологии, человеческого фактора, маркетинга и персонала в обеспечении КП. Изложены вопросы прогнозирования, планирования и оценивания уровня КП продукции и труда, а также сертификации, аккредитации и аудита в данной сфере. Особое внимание уделено стандартам ISO 9 000 (версий 2000 г.), системе обеспечения безопасности пищевых продуктов НАССР, стандартам ISO 14 000, ISO 19 011, OHSAS 18 000, управлению КП на основе концепций TQM QS 9 000.

Проведено пошук інгібіторів аденовірусів серед речовин нового класу - азотовмісних макрогетероциклів (NCM) і їх аналогів, які мають високий потенціал фармакологічних властивостей. Виявлено NCM і їх похідні, які різною мірою пригнічують репродукцію аденовірусів. Для передбачення структур NCM з антиаденовірусною активністю проведено комп'ютерне моделювання з використанням QSAR підходів на основі симплексного представлення молекулярної структури (SIRMS).

Запропоновано методи синтезу та перетворень циклічних імідів 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот. Встановлено високий протираковий потенціал одержаних сполук, окреслені шляхи оптимізації структури та запропоновано імовірний механізм їх дії (зв'язування з комплексом Bcl-XL-BH3) на основі QSAR-аналізу та молекулярного докінгу активних сполук до деяких відомих протиракових біомішеней.

Предложены методы синтеза и превращений циклических имидов 5-илиденроданин-3-сукцинатных кислот. Установлен высокий противораковый потенциал полученных соединений, очерчены пути оптимизации структуры и предложен вероятный механизм их действия (связывание с комплексом Bcl-XL-BH3) на основе QSAR-анализа и молекулярного докинга активных соединений к некоторым известным противораковым биомишеням.

Synthesis and transformations methods of 5-ylidenerhodanine-3-succinic acids cyclic imides are worked out. High anticancer potential of obtained substances is established, structure optimization pathways and probable activity mechanism (binding with protein complex Bcl-XL-BH3) are proposed based on QSAR-analysis and molecular docking of active substances to some known anticancer targets.

The results of the QSAR analysis which allow one to predict relative changes of the bioconversion level for the series of peroxidase aromatic substrates are described; the results obtained were confirmed experimentally. Basing on the energy of border orbitals, the two-parameter regressive equation was built, and the influence of the electronic properties of substituents in a phenol aromatic ring on their bioconversion is confirmed.

Напівемпіричним квантово-хімічним методом АМ1 проведено розрахунок квантово-хімічних дескрипторів 9-ти похідних піридинкарбонових кислот. Запропоновано QSAR-моделі, які описують залежність між електронно-просторовою структурою досліджуваних сполук і їх протитуберкульозною активністю.

Полуэмпирическим квантово-химическим методом АМ1 проведен расчет квантово-химических дескрипторов 9-ти производных пиридинкарбоновых кислот. Предложены QSAR-модели, описывающие зависимость между электронно-пространственной структурой исследованных соединений и их противотуберкулезной активностью.

The calculation of the quantum chemical descriptors for 9 pyridincarbonic acids derivatives has been performed by AM1 semi-empirical quantum chemical method. The QSAR-models describing dependence between electron-spatial structure the compounds studied and their anti-tuberculosis activity have been calculated.

В результате исследования противомикробной активности ряда спирановых и неконденсированных производных с тиазолидиновым и пиразолобензоксазиновым фрагментами на клинических изолятах граммположительных и граммотрицательных бактерий и грибов рода Candida выделены четыре высокоактывные соединения для углубленных фармакологических исследований и последующей модификации их структуры. Докинговые исследования подтвердили теорию имитации тиазолидоновым фрагментом фосфатной группы УДФ-N-ацетилглюкозамина энолпирувата при связывании с MurB-ферментом. В результате QSAR-моделирования получен ряд достоверных моделей линейной регрессии зависимости противомикробной активности от молекулярных дескрипторов, в которых как независимые параметры доминировали значения докинговых функций ShapeGauss и ChemGauss (программа Fred) и которые можно использовать для предварительного прогнозирования антимикробной активности структурно родственных соединений.

Виявлено нові потенційно біологічно активні сполуки серед спіранових і неконденсованих біциклічних систем з тіазолідиновим фрагментом у молекулі з використанням методів органічного синтезу, традиційного та високоефективного фармакологічного скринінгу, QSAR-аналізу та молекулярного докінгу. Розроблено й апробовано новий метод синтезу й одержано групу раніше неописаних у літературі 5-арил-6,6<$Ealpha>-дигідро-2H-піразоло[1,5-c]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-<$E2 prime>(<$E4 prime>)-тіазолідин-<$E4 prime>(<$E2 prime>)-онів та їх іліденпохідних. Запропоновано ефективний підхід щодо синтезу неконденсованих біциклічних систем з тіазолідиновим фрагментом на основі реакції [2+3]-циклоконденсації 2,4-тіазолідиндіон-2(4)-тіосемікарбазонів і похідних малеїнової кислоти, ароїлакрилових кислот і бромацетофенону, придатний для застосування в рідинно-фазовому комбінаторному синтезі. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазон у разі взаємодії з ацетангідридом рециклізує з утворенням похідних 4,5-дигідро-1H-1,2,4-тріазолу, а ізомерний 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазон утворює 4-тіазолідонзаміщену спіранову систему - 4,6-дитіа-1,2,9-тріаза-спіро[4,4]нонен-2. Встановлено, що ацилоксибензальдегіди 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот легко реагують з 5-(2-гідроксифеніл)-3-арил-1H-піразолінами, гідразидами бензокса(тіа)зол-2-тіоацетатних кислот, роданіном, ізороданіном і меркаптооцтовою кислотою й альдегідами за наявності DCC. Одержано нові 2,4-тіазолідиндіони з піразолобензоксазиновим і бензазольними фрагментами у боковому ланцюзі та серію біциклічних неконденсованих тіазолідонів.

  Скачати повний текст

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.7/9-1 тіазолідон + Л662.262.5

Рубрики:

Окремі групи лікарських речовин, засобів і препаратів

Тіазолін

Шифр НБУВ: РА350539 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Вивчено елімінацію фенольних полютантів з розчинів з використанням пероксидази хрону (ПОХ). Виділено пероксидазу з коренів хрону. Досліджено біохімічні властивості частково очищеного ферментного препарату. Оптимізовано умови пероксидазного окиснення ряду фенольних сполук (pH інкубаційного середовища: 4,0 - 7,5; температура: <$E20~-~45~ symbol Р roman C>; мольне співвідношення полютант:окисник - 1:1 (1,5); активність ПОХ: 0,25 - 2,0 од/мг; час інкубації: 30 - 60 хв.). Установлено, що іони <$Eroman {Ca sup 2+ ,~Mn sup 2+ }>, водорозчинні полімери полі-N-вінілпіролідон (ПВП), поліетиленгліколь (ПЕГ-6 000) і сироваткового альбуміну білка (САБ) стабілізують активність пероксидази, що сприяє підвищенню ступеня біоконверсії досліджених фенольних полютантів (фенолу, пірокатехіну, гідрохінону, резорцину, пірогалолу, o-, m-, n-крезолів, o-, m-, n-хлорфенолів, 2,4,6-трихлорфенолу, <$Ealpha>-нафтолу). З застосуванням методу субстрат-субстратної активації значно (з 20,4 - 80,4 % до 60,5 - 100 %) підвищено ступінь біоконверсії фенолів, що окиснюються повільно, використовуючи субстрат ПОХ, що швидко окиснюються: 8-гідроксихінолін-3-сульфокислоту, 8-гідроксихінолін-5-сульфокислоту, 5,7-дибром-8-гідроксихінолін, 2,4-дигідроксихінолін. Внаслідок пероксидазного окиснення досліджених фенолів виявлено утворення темно-забарвлених полімерних продуктів - поліоксифеніленів, нерозчинених у воді й органічних розчинниках. Використовуючи значення ступеня біоконверсії та кінетичних параметрів (<$Eroman {V sub max ,~K sub m }>) за методами QSAK і PLS QSPR аналізу одержано статистичні моделі, що дозволяють прогнозувати

  Скачати повний текст

Індекс рубрикатора НБУВ: Е50*725.111.41 + ЕО*725.183

Рубрики:

Загальна ботаніка

Шифр НБУВ: РА351646 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Обобщены данные литературы и результаты собственных исследований о квантовой фармакологии. Дано определение квантовой фармакологии как науки, которая применяет принципы теоретической химии и квантовой механики, а также методы компьютерного моделирования для изучения молекулярной структуры лекарственных веществ, механизмов их взаимодействия с рецепторами и другими биомолекулами организма с целью установления первичной фармакологической реакции на эти вещества. Основные положения научных исследований в области квантовой фармакологии соответствуют следующим направлениям: изучение квантово-химической структуры лекарственных средств; установление связи между химической структурой и фармакологической активностью веществ различного происхождения (QSAR); роль растворителя в механизме действия лекарственных средств; определение фармакофоров лекарственных средств; разработка de novo дизайна лекарственных средств; установление белок-лигандных взаимодействий для изучения реакций между лекарственными средствами и биомолекулами организма; изучение первичных механизмов действия лекарственных средств. При изучении квантово-фармакологических свойств молекулы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла установлено, что молекула данного препарата относится к мягким реагентам, поэтому она будет активно реагировать с веществами щелочного характера - аминокислотами, ненасыщенными и ароматическими веществами. Исследования в области квантовой фармакологии будут способствовать разработке новых эффективных препаратов для лечения различных заболеваний.