Проведено пошук ефективних біорегуляторів-нейропротекторів серед похідних 2-метил(феніл)заміщених (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот, встановлено залежності між хімічною будовою та біологічною дією, вивчено вплив природи меркаптокарбонової кислоти та замісників у хіноліновому циклі на прояв біологічної активності та токсичність. Досліджено їх антимікробні, антирадикальні, антиоксидантні, аналгетичні, діуретичні властивості. Найбільш оптимальні напрями дослідження біологічної активності та найбільш перспективні сполуки для синтезу визначено за допомогою програми PASS та QSAR-аналізу. Найменшу токсичність відносно досліджених видів виявляють похідні алкокси(метокси)груп, їх введення у бензольний цикл хіноліну призвело до значного зниження (в 5 - 20 разів) гострої токсичності 4-тіохінолінів. Визначено наявність антирадикальної активності синтезованих сполук. За механізмом дії їх можна розглядати як "пастки" вільних радикалів. Виявлено серед похідних 2-метил(феніл)заміщених (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот та їх структурних аналогів сполуки з аналгетичною, антимікробною, антирадикальною, антиоксидантною, діуретичною дією. Знайдено структуру-лідер - динатрієву сіль 2-(2-метил-5,8-диметокси-хінолін-4-ілтіо)сукцинатної кислоти, що відносно нешкідливий (VI клас токсичності) нейрометаболічний антиоксидант-церебропротектор із комплексним механізмом дії. На підставі результатів експериментальних випробувань встановлено, що ймовірний механізм церебропротекторної дії динатрієвої солі 2-(2-метил-5,8-диметоксихінолін-4-ілтіо)сукцинатної кислоти реалізується за рахунок здатності речовини зв'язувати активні форми кисню (АФК) та азоту, підвищувати активність ферментів антиоксидантного (АО) захисту, сприяти збереженню структурно-функціональної організації біомембран і знижувати загибель нейронів.

Вперше проведено порівняння конформацій РТР1В згідно з даними PDB-файлів для характеристики ліганд-зв'язувальних центрів (поділ на кластери) та рухливості залишків амінокислот. Сформовано кластери, які відрізняються за конформацією WPD- петлі, а також Arg47, YRD-петлі, залишку Arg24 зі вторинного арилфосфатного зв'язувального центру та залишку Lysl20 з рухливої петлі 110-121. Центроїди кластерів запропоновано як репрезентативні структури РТР1В для проведення розрахунків методом молекулярного докінгу та наступного аналізу одержаних результатів. Розроблено методологію молекулярного докінгу (модифікована версія AutoDock) для вивчення зв'язування лігандів у великих зв'язувальних порожнинах на поверхні ензиму та для швидшого та надійнішого віртуального скринінгу. Побудовано три моделі QSAR для оцінювання активності інгібіторів РТР1В із залученням зібраної навчальної бази із більше ніж 2 000 сполук. Вперше розроблено нові оцінні функції для молекулярного докінгу, що базуються на відомих оцінних функціях програм AutoDock і AutoDock Vina, а також RF Score, які показали вищу ефективність для більшості комплексів РТР1В у порівнянні з вихідними функціями. За результатами тестових досліджень обгрунтовано застосування нових підходів для пошуку інгібіторів РТР1В.

Робота присвячена синтезу нових біологічно активних, малотоксичних речовин серед похідних амідів 3-карбокси-2-хлороксанілових(сукцинанілових) кислот і заміщених 3-оксамоїл(сукциноїл)амідів N-фенілантранілових кислот, встановленню структури одержаних речовин сучасними фізико-хімічними методами, дослідженню реакційної здатності та вивченню їх фармакологічної активності, встановленню закономірності зв’язку "структура - активність" синтезованих похідних N-фенілантранілової кислоти як потенційних протизапальних та анальгетичних засобів за допомогою QSAR-аналізу та механізму їх дії на клітинному та субклітинному рівнях із використанням методології молекулярного докінгу. Фармакологічний скринінг виявив сполуки, які виявляють протизапальну, анальгетичну, антиоксидантну, діуретичну, гіпоглікемічну, бактеріо- та фунгістатичну активність. Для поглиблених фармакологічних досліджень рекомендовані 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-3',4'-диметилфеніл)антранілова та 3-метиламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілова кислоти, які одночасно виявляють протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність.

Створено ефективні малотоксичні інгібітори росту гриба \i Candida albicans \i0. Розроблено QSAR моделі для прогнозування антимікотичної активності сполук серед функціонально заміщених оксазолів та азотовмісних бісфосфонатів. Проведено широкий спектр біологічних досліджень сполук-лідерів. Встановлено антифунгальні властивості сполук проти стандартного та резистентного штамів культури \i Candida albicans \i0. Речовини з високою антимікотичною активністю рекомендовано як потенційні антикандидозні засоби. Виявлено взаємозв'язок між хімічною будовою та рівнем антикандидозної активності функціонально заміщених оксазолів та азотовмісних бісфосфонатів. На основі експериментально встановленої залежності між рівнем фунгістатичної активності сполук та їх здатністю інгібувати фарнезилдифосфатсинтазу висунуто гіпотезу про молекулярний механізм дії азотовмісних бісфосфонатів. Визначено вплив рекомендованих сполук на ряд показників фізіологічного стану клітин крові людини. Встановлено, що досліджувані сполуки відносяться до класів помірно- та малотоксичних.

Розроблено системи оцінювання біологічних ефектів сполук у рядах похідних піридину з азометиновим (оксими, основи Шиффа) та карбамоїльним фрагментами, а також піроло-піридину тіазоло-піридазинонів, циклопента[d]-піримідиндіонів як азотистих аналогів піридину. Розроблено та оптимізовано методи їх синтезу. Сформовано базу даних похідних піридину та його аналогів (350 структур), для яких розраховано 2D- та ЗD-дескриптори та проведено порівняльний аналіз їх вкладу в гостру токсичність та біологічну дію. Розроблено алгоритм QSAR аналізу, в рамках якого високі результати передбачення досліджуваної активності можна досягти відповідною комбінацією дескрипторів структурно-різнорідних сполук. Проведено біологічні випробування для синтезованих сполук на наявність реактивувальних властивостей (in vitro) та антидотної дії (in vivo), протизапальної, аналгетичної, протипухлинної активності, а також визначення гострої токсичності.

Обгрунтовано доцільність використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту у хворих на гострі коронарні синдроми (не-Q- і Q-, QS-інфаркти міокарда). Вивчено вплив базис-терапії у поєднанні з каптоприлом та еналаприлом, на вегетативну регуляцію серцевої діяльності у хворих на гострі коронарні синдроми. Оцінено найближчу та віддалену динаміку сумарних показників ЕКГ у даних хворих у процесі комплексного лікування з використанням каптоприлу й еналаприлу, а також досліджено зміни показників імунного статусу та неспецифічної резистентності організму у хворих на гострі коронарні синдроми під впливом терапії з застосуванням даних препаратів.

Виявлено біологічно активні сполуки серед бензтіазолзаміщених 4-тіазолідонів. Запропоновано методи синтезу 3-бензтіазолзаміщених 2-тіоксо-4-тіазолідонів, їх 5-іліденпохідних і 5-ариламінометилензаміщених. Показано, що 3-(бензтіазол-2-іламіно)-2-тіоксо-4-тіазолідон за умови введення у реакційну систему оцтового ангідриду зазнає ацилювання за екзоцикліним атомом нітрогену у гідразинній таутомерній формі. Розроблено й апробовано методи синтезу похідних 2-(6-метилбензтіазол-2-іліміно)-4-тіазолідону. Одержано діаміди 2,4-тіазолідиндіон-3,5-дикарбонових кислот з бензтіазольним фрагментом у положеннях 3 та 5, 5-(3-метил-3H-бензтіазол-2-іліден)-2-тіоксо-4-тіазолідони, 5-ариліден-2-(<$EN prime>-бензтіазол-2-іл-гідразино)-4-тіазолідони, а також 2-оксобензтіазол-3-ілацетил- і бензтіазол-2-ілгідразони 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)бензальдегідів. Структуру сполук підтверджено ЯМР- та ІЧ-спектроскопією, мас-спектрометрією та рентгеноструктурним аналізом. Досліджено протипухлинну, протитуберкульозну та противірусну активність бензтіазолзаміщених 4-тіазолідонів і встановлено ряд емпіричних закономірностей кореляції "структура - дія". На підставі in silico інтерпретації результатів протипухлинної активності (QSAR-аналіз, молекулярний докінг, COMPARE аналіз) обгрунтовано теоретичні засади синтезу de novo потенційних протиракових агентів. Виділено групу високоактивних речовин із протираковою, протитуберкульозною та противірусною активністю для поглиблених доклінічних досліджень.

  Скачати повний текст

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.7/9 тіазолідин + Г262.5

Рубрики:

Окремі групи лікарських речовин, засобів і препаратів

Тіазол

Шифр НБУВ: РА370506 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Висвітлено етапи розвитку, сучасний стан менеджменту якісних показників (ЯП). Розглянуто системи управління ЯП продукції, послуг, навколишнього середовища. Показано роль стандартизації, метрології, людського фактору, маркетингу та персоналу в забезпеченні ЯП. Викладено питання прогнозування, планування й оцінювання рівня ЯП продукції та праці, а також сертифікації, акредитації й аудиту у даній сфері. Особливу увагу приділено стандартам ISO 9 000 (версій 2000 р.), системі забезпечення безпеки харчових продуктів НАССР, стандартам ISO 14 000, ISO 19 011, OHSAS 18 000, управлінню ЯП на підставі концепцій TQM QS 9 000.

Освещены этапы развития, современное состояние менеджмента качественных показателей (КП). Рассмотрены системы управления КП продукции, услуг, окружающей среды. Показана роль стандартизации, метрологии, человеческого фактора, маркетинга и персонала в обеспечении КП. Изложены вопросы прогнозирования, планирования и оценивания уровня КП продукции и труда, а также сертификации, аккредитации и аудита в данной сфере. Особое внимание уделено стандартам ISO 9 000 (версий 2000 г.), системе обеспечения безопасности пищевых продуктов НАССР, стандартам ISO 14 000, ISO 19 011, OHSAS 18 000, управлению КП на основе концепций TQM QS 9 000.

Оптимізовано метод синтезу 5-ариліден-3-R-2-тіоксотіазолідин-4-онів. Запропоновано новий метод синтезу 3-арил-2-метиліден-4-тіазолідонів на основі амідів ціаноцтової кислоти, встановлено реакційну здатність їх метиленової групи у положенні 5 та одержано ряд 5-ариліденпохідних. Наведено метод синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною алкільного радикалу та синтезовано комбінаторну бібліотеку амідів зазначених гетероциклічних кислот. Розроблено оптимальний підхід до синтезу імідів 5-ариліден-4-тіазолідон-3-алкандикарбонових кислот з арильними та амінокислотними фрагментами у молекулах. Синтезовано ряд нових тіазолотіопіранів на основі реакції гетеродієнованого синтезу, одержано неописані у літературі конденсовані гетероциклічні системи з фрагментом борнану у молекулі та запропоновано новий варіант "доміно" реакції для 5-ариліденізороданінів. Зазначено, що структуру сполук підтверджено методами ІЧ-, мас- та ПМР-спектроскопії. На підставі фармакологічних досліджень, обгрунтованих віртуальним скринінгом, виділено групу "структур-лідерів", які характерні високою антиексудативною активністю та є практично нетоксичними сполуками. Проведено QSAR-2D аналіз результатів фармакологічного дослідження, на підставі якого сформульовано вимоги до структур з протизапальною дією для дизайну та цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів. На базі вивчення антимікробної активності синтезованих сполук виявлено похідні роданіну та тіазолотіопірану, яким характерна висока активність щодо поліантибіотикорезистентних штамів стафілококу.

Розроблено комплексний підхід до цілеспрямованого синтезу речовин на основі похідних 7-азакумарину та продуктів їх перетворень. Вивчено будову та властивості одержаних сполук. Установлено профіль потенційної фаркологічної активності та визначено біологічну дію синтезованих речовин. Розроблено стратегію синтезу похідних 2H-пірано[2,3-c]-піридину. Досліджено можливості конструювання на їх основі ансамблів гетероциклів і конденсованих гетероциклічних систем. Розроблено методи синтезу комбінаторних бібліотек похідних 2H-пірано[2,3-c]піридину та піридо[<$E4 prime ,3 prime :5,6>]пірано[2,3-d]піримідину як об'єктів для високопродуктивного біологічного скринінгу. Наведено підходи до встановлення профілю мішень-специфічної та фармакологічної активності синтезованих сполук з використанням методів віртуального скринінгу. Проаналізовано результати фармакологічних досліджень синтезованих речовин і проведено QSAR-аналіз результатів скринінгу.

  Скачати повний текст

Індекс рубрикатора НБУВ: Г263.14,0

Рубрики:

Бензопірони. Кумарин

Шифр НБУВ: РА364246 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Розроблено методи: типологічного аналізу та дизайну полідентатних лігандів, гармонічного аналізу конформацій циклів, підготовки початкового наближення для конформаційного аналізу макрогетероциклів, моделювання перехідних станів конформаційної ізомеризації краун-етерів, кількісної оцінки хіральності молекул, стереоаналізу та стереодизайну хіральних структур, молекулярного дизайну супрамолекулярних сполук. Проведено 4D - QSAR аналіз на базі симплексних моделей молекулярної структури. Визначено загальні закономірності впливу топології та геометрії макрогетероциклів на особливості їх функціонування як селективних комплексонів, енантіодиференціюючих агентів, а також протипухлинних, антивірусних і антимікробних засобів. Наведено рекомендації для молекулярного дизайну макрогетероциклів з заданими функціями.

Розроблено QSAR-моделі залежності альфа ₁-адреноблокувальної активності похідних апорфіну й арилпіперазинів від квантово-хімічних і топологічних дескрипторів. Показано, що константи зв'язування арилпіперазинів з альфа ₁-адренорецепторами, одержані за допомогою QSAR-моделі, статистично відповідають результатам досліджень на ізольованій сім'явиносній протоці щурів. Встановлено, що взаємодія сироваткового альбуміну людини з доксазозином супроводжується значною конформаційною перебудовою молекул альбуміну. Доксазозин у дослідженнях на культурах клітин HeLa та Hep G2 виявляє дозозалежний цитотоксичний ефект у концентраціях від 4 до 200 мкМ. Встановлено, що альфа ,sub> 1-адреноблокатор із групи арилпіперазинів має менш виражену властивість гальмувати проліферацію клітин, яка спостерігається за концентрацій препарату 40 мкМ. Методом спектрофотометричного титрування та гель-електрофорезу підтверджено наявність фізико-хімічної взаємодії доксазозину з ДНК. Молекулярно-фармакологічний аналіз показує, що доксазозин зв'язується з ДНК за типом інтеркаляторів.

За результатами обстеження 150-ти пацієнтів, що перенесли Q-QS IМ з фібриляцією передсердь (ФП) і шлунковою екстрасистолією (ШЕ) виявлено, що застосування карведіолу і соталолу впродовж 3 міс лікування сприяє позитивному клінічному ефекту, корекції скоротливості лівого шлуночка, зменшує рівень в крові мозкового натрійуретичного пептиду, ендотеліну 1 і молекул адгезії. Розроблено алгоритм диференційованого застосування карведіолу і соталолу в хворих після перенесеного Q-QS IМ з ФП і ШЕ, що забезпечує корекцію пагогенетичних, клінічних і інструментальних характеристик постінфарктного періоду та зменшує ризик ускладнень.

Розроблено новий напрям в цілеспрямованому синтезі біологічно активних речовин (БАР) з діуретичною дією на основі похідних 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх структурних аналогів. Запропоновано модифікований метод одержання вихідного етилового естеру 6-гідрокси-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбонової кислоти. На його основі синтезовано велику серію N-R-амідів, як потенційних БАР з діуретичною дією. За найбільш удосконаленими методиками синтезовано N-R-аміди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти та 2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2-α]піримідин-3-карбонових кислот. Запропоновано можливий механізм реакції бромоциклізації алілзаміщених 4-гідроксихінолін-2-онів. Серед похідних 2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти вперше виявлено БАР з діуретичною дією, що перевищують активність референс-препаратів, та встановлено структурно-біологічні закономірності. Наведено 2D-QSAR-модель для прогнозу біологічної активності нових похідних N-R-амідів хінолінкарбонових кислот. Зазначено, що хімічна будова синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, спектрами ЯМР¹Н та ¹³С, мас- та хроматомас-спектрометрією, а також рентгеноструктурним аналізом. Виявлено сполуку-лідера - 6-гідрокси-N-(4-метоксифеніл)-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбоксамід (Хімопірон), для якої розроблено проект МКЯ та фармакопейна стаття підприємства відповідно до вимог GLP та тимчасовий технологічний регламент у галузі виробництва на цю субстанцію.

Представлены тезисы устных и стендовых докладов молодых ученых Украины, России, Израиля, Франции и Германии, работающих в области химии и смежных наук. Приведены результаты QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) анализа проникновения органических молекул через гематоэнцефалический барьер и температурной зависимости растоворимости органических соединений в воде. Обосновано использование компьютерной цветометрической технологии в анализе растворов. Проведено исследование устойчивости борфторидных комплексов дипирролилметенов в кислых и щелочных средах. Проанализирована связь структура - токсичность органических соединений. Внимание уделено люминесцентному тест-определению полифенольных соединений в пищевых продуктиах и растительном сырье, использованию катализаторов фазового переноса в синтезе ортоформиатов. Теоретически изучен межфрагментарный перенос заряда кумароил-бензопирилиевых солей. Изучено взаимодейстие 1,3,2-оксазаборолидинов с бораном.

Отображены результаты прогнозирования острой токсичности новых производных 1,2,4-триазола в программе GUSAR с использованием моделей QSAR. Результаты приведены в виде показателей ЛД 50 при разных путях введения.

Увагу приділено розробці методів синтезу тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів, встановленню будови, вивченню фізико-хімічних і біологічних властивостей. Зазначені похідні синтезовано [3+3]-циклоконденсацією 4-імінотіазолідин-2-ону з ацетилацетоном. Одержано серію нових похідних тіазоло[4,5-b]піридину за положеннями C6 і N3 базового скафолду. Оптимізовано синтез тіазолідин-2,4-діону. Структуру синтезованих сполук підтверджено даними ЯМР ¹H і ¹³C-спектроскопії. На основі фармакологічних досліджень виділено групу високоактивних речовин із антиексудативною, антиоксидантною, протимікробною та протитуберкульозною активностями. За результатами молекулярного докінгу та QSAR-аналізу запропоновано моделі для прогнозування біологічної активності досліджуваних сполук.

Увагу приділено розробці системи дескрипторів для опису сумішей сполук і застосуванню поданої системи для вирішення ряду QSAR/QSPR завдань. Розроблено дескрипторне подавання сумішей сполук з використанням незв'язних симплексів, що включають фрагменти різних компонентів суміші. Одержано співвідношення між структурою фосфорорганічних сполук та інгібуванням ними ацетилхолінестерази. Показано можливість адекватного структурного опису рацематів на 2D рівні за рахунок введення стереохімічних міток хіральних центрів для відповідних незв'язних симплексів. Побудовано адекватні моделі "структура-властивість" для токсичності за відношення до Daphnia magna натрієвими солями α-алкоксикарбонілсульфокислот, аліфатичними н-спиртами, фенолами й їх бінарними сумішами. Показано можливість прогнозування комбінованої дії антивірусних препаратів на інгібування реплікації поліовірусу. Запропоновано перспективні комбінації антивірусних агентів, що включають нові компоненти. Побудовано модель для прогнозу температур кипіння / конденсації ряду органічних сполук та їх сумішей.

Проведено моделювання електронно-просторової будови молекул похідних піридинкарбонових кислот і розраховано молекулярні дескриптори методами квантової хімії за допомогою комп'ютерних програм. Висвітлено докінгові дослідження аналізованих сполук до потенційних протитуберкульозних мішеней. Одержано достовірні моделі залежності показників протитуберкульозної активності від молекулярних дескрипторів і скорингових функцій на основі QSAR-аналізу, які використані для попереднього прогнозування активності структурно-подібних сполук та їх віртуального скринінгу. Виділено вісім гіпотетичних сполук з найвищою прогнозованою протитуберкульозною активністю за результатом віртуального скринінгу, проведено синтез даних сполук. Визначено ліпофільність синтезованих похідних піридинкарбонових кислот методом високоефективної рідинної хроматографії у порівнянні з прогнозованими значеннями за допомогою комп'ютерних програм. Досліджено протитуберкульозну активність і гостру токсичність синтезованих сполук.

Розроблено концепцію інформаційного поля стосовно опису та аналізу результатів структурування молекулою навколишнього простору, в межах якої є можливою побудова скалярних і векторних інформаційних полів, зважених за різними властивостями атомів. Здійснено побудову інформаційного поля хіральності молекул, що відбиває здатність хіральної молекули десиметризувати навколишній простір. Запропоновано способи оцінки комплементарності інформаційних полів під час аналізу ефективності комплементарного зв'язування "гість - хазяїн". Створено процедуру кількісної оцінки структурної подібності/відмінності різних органічних сполук. З використанням параметрів інформаційних полів було одержано QSAR моделі з задовільними статистичними характеристиками для завдань: аналіз спорідненості стероїдів до кортикостероїд- та тестостеронзв'язувальних глобулінів, аналіз специфічної взаємодії 1,4-бенздіазепін-2-онів з бенздіазепіновим рецептором, аналіз інтенсивності люмінесценції <$Ebeta>-дикетонатів лантаноїдів.