Розроблено методи синтезу нових похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону й анельованих структур на їх основі - 1,2,4-триазоло[a]-, 1,2,3-триазоло[b]- та імідазо[b]хінолінів, вивчено їх будову, хімічні властивості та біологічну дію. Розроблено методи одержання 3,4,6-тризаміщених 1,2-дигідрохінолін-2-онів, їх 2-хлоро-, 2-меркапто-, 2-гідразино-, 2,3-діамінопохідних і хінолінів з анельованими ядрами азолів на їх основі. Показано, що у разі обробки похідних 5-R-2-хлорацетиламінобензофенонів амінами та "неорганічними" нуклеофілами утворюються 3,4,6-тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они, що є зручним методом синтезу 3-амінохінолінів, заміщених за аміногрупою. Установлено, що гетероциклізація 2-гідразино-3-нітрохінолінів внаслідок дії <$Eroman HNO sub 2> здійснюється лише за одним з двох теоретично можливих маршрутів: з утворенням тетразоло[1,5-a]хінолінів, а не фуроксано[3,4-b]хінолінів. З'ясовано, що за умов нагрівання розчинів 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-хінолін-2-іл-сульфаніл)-1-фенілетанонів у середовищі ДМФА реалізується нова реакція: у результаті екструзії атома сірки та перегрупування замісника утворюються 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-1H-хінолін-2-іліден)-1-фенілетанони. Установлено, що гетероциклізація 2,3-діамінозаміщених похідних хіноліну дією <$Eroman HNO sub 2> або карбонових кислот відбувається з утворенням відповідних 1,2,3-триазоло[4,5-b]- або імідазо[4,5-b]хінолінів. За результатами PASS і QSAR аналізів визначено потенційні області практичного використання одержаних сполук для пошуку у їх ряді нових фізіологічно активних речовин. Досліджено

  Скачати повний текст

Індекс рубрикатора НБУВ: Г263.25,0

Шифр НБУВ: РА339642 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Рассмотрен новый 4D-QSAR подход. В предложенной модели каждое исследуемое соединение рассмотрено как ансамбль конформеров (4-ое измерение). Каждый конформер рассматривается как система разных симплексов - четырехточечных фрагментов фиксированной структуры, хиральности и симметрии.

Запропоновано методи синтезу та перетворень циклічних імідів 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот. Встановлено високий протираковий потенціал одержаних сполук, окреслені шляхи оптимізації структури та запропоновано імовірний механізм їх дії (зв'язування з комплексом Bcl-XL-BH3) на основі QSAR-аналізу та молекулярного докінгу активних сполук до деяких відомих протиракових біомішеней.

Предложены методы синтеза и превращений циклических имидов 5-илиденроданин-3-сукцинатных кислот. Установлен высокий противораковый потенциал полученных соединений, очерчены пути оптимизации структуры и предложен вероятный механизм их действия (связывание с комплексом Bcl-XL-BH3) на основе QSAR-анализа и молекулярного докинга активных соединений к некоторым известным противораковым биомишеням.

Synthesis and transformations methods of 5-ylidenerhodanine-3-succinic acids cyclic imides are worked out. High anticancer potential of obtained substances is established, structure optimization pathways and probable activity mechanism (binding with protein complex Bcl-XL-BH3) are proposed based on QSAR-analysis and molecular docking of active substances to some known anticancer targets.

Отмечено, что макроциклические пиридинофаны (МЦП) - перспективные вещества с высоким потенциалом фармакобиологических свойств. Экспериментально изучены противоопухолевые и противовирусные свойства синтезированных МЦП, их аналоги и производные. Установлено, что некоторые из исследованных МЦП обладают значительной противоопухолевой активностью in vitro и подавляют репродукцию аденовируса типа 5 и вируса гриппа Гонконг/1/68. У некоторых МЦП отмечена корреляция противоопухолевой и противовирусной активности. Результаты, полученные в эксперименте, будут использованы для создания молекулярно-топологической модели "Структура молекул - свойства" (QSAR).

Висвітлено сучасні підходи до створення інноваційних лікарських засобів (ЛЗ) на основі малих молекул (small molecules), об'єднаних у систему досліджень і drug design (конструювання ліків). Наведено найпоширеніші концепції та етапність процесів створення інноваційних ЛЗ з використанням концепції "від ідеї - до препарату". Показано важливість та роль комп'ютерних (in silico) методів у створенні ЛЗ, що відображено у прийомах CADD (computer assisted drug design), наприклад: QSAR-аналіз, докінгові дослідження, молекулярне моделювання, оцінка подібності, лікоподібність тощо). Висвітлені підходи на сучасному етапі є домінантними у створенні інноваційних ЛЗ та є предметом постійного інтересу наукової спільноти. Більшість основних моментів є інтегрованою в навчальні курси студентів-фармацевтів (на рівні PharmD та MS у західних країнах) в иежах дисципліни Медична хімія (Medicinal Chemistry) та наведена в авторитетних підручниках. Натомість в Україні ці питання практично залишені поза увагою та начальною програмою підготовки провізорів. Показано необхідність висвітлення сучасного стану проблематики створення ЛЗ під час підготовки студентів-фармацевтів, враховуючи принцип цілісності фармацевтичної галузі та базуючись на згаданій холістичній концепції "від ідеї - до препарату". Це надасть змогу ліквідувати розбіжності (і/або гармонізувати їх) між "західною" та пострадянською системами освіти, зокрема - в контексті викладання медичної/фармацевтичної хімії. Один з можливих варіантів розв'язання такої ситуації є запроваджений авторами курс "Комп'ютерні технології у фармації" (для студентів 4-го курсу), який надає змогу вивчення загальних підходів сучасного drug design.

В сучасному глобалізованому світі сфера вищої освіти, як важливий чинник забезпечення міжнародної конкурентоспроможності кожної країни, зазнає кардинальних змін: зростають масштаби освіти, збільшується освітній термін, посилюється загальний характер вищої освіти. У провідних країнах очікувана тривалість усіх рівнів освіти наближається до 20 років (Фінляндія - 19,7, Ісландія - 19,5, Швеція - 19,2 роки і т. ін.). В середньому в країнах ОЕСР вона складає 17,5 років, а в 19 країнах ЄС - 17,7 років. Стрімко зростає чисельність студентів та частки населення з вищою освітою. З 1999 по 2010 рр. студентський контингент у світі збільшився на 91 % і сягнув з 93 до 178 мільйонів. Збільшення чисельності студентів спостерігається у всіх країнах, але найбільшою мірою - в країнах з перехідною економікою та країнах динамічного розвитку. Зростають показники залучення населення в систему вищої освіти: в Україні частка населення віком 18 - 25 років, яка перебуває в системі вищої освіти, складає 79 % цієї вікової групи, в РФ - 76 %. Найвищими в світі є показники Республіки Корея (103 %) та США (95 %). Частка населення з вищою освітою зростає зі зменшенням віку: вищу освіту має 35 % молоді віком 25 - 34 роки та всього 20 % населення віком 55 - 64 роки. Це означає, що вища освіта вже набуває не тільки масового, а й майже загального характеру. Важливою ознакою процесу інтернаціоналізації освіти є зростання чисельності іноземних студентів у світі в абсолютному та відносному вимірах. З 2000 по 2011 рік чисельність іноземних студентів зросла більше ніж удвічі (на 206 %). Лідерами світового ринку освітніх послуг виступають такі країни, як США, Об'єднане Королівство, Австралія, Німеччина, РФ, Південна Африка, Китай, Індія, Мексика, Малайзія та ін. Україна має великий потенціал і постійно збільшує чисельність іноземних студентів: в 2013 р. вже 65 тис. іноземців навчалось у країні. Про загострення конкуренції в глобальному освітньому просторі свідчить поява міжнародних рейтингів університетів, які стають ключовим засобом підвищення конкурентоспроможності на світовому ринку освітніх послуг. Найбільш популярними на даний момент виступають: рейтинг Шанхайського університету ARWU (Китай), QS World University Ranking (Об'єднане Королівство), Webometrics Ranking of World University (Іспанія) та ін. Входження до світового та європейського освітнього простору для сучасної України означає: активна участь в Болонському процесі, розвиток міжнародної співпраці на рівні університетів та країни в цілому, розробку державної стратегії підвищення конкурентоспроможності українських університетів.

Успішність бактеріальної колонізації складних еконіш вимагає індивідуальної відповіді на зміни умов на мікрорівні так само як і кооперацію на рівні угруповання для продукції таких великомасштабних структур, як біоплівки. Координацію індивідуальних відповідей і відповідей угруповання може бути досягнуто шляхом зв'язування внутрішньоклітинних сенсорних і регуляторних систем, опосередкованих біс-(3',5')-циклічним димерним гуанозинмонофосфатом (c-di-GMP) та іншими сполуками індивідуумів із міжклітинною регуляцією - почуттям кворуму (ПК), що контролює популяцію. Нагромаджується все більше доказів того, що формування біоплівки багатьма псевдомонадами регулюється як внутрішньоклітинними, так і міжклітинними регуляторними системами, хоча в разі модельної Pseudomonas fluorescens SBW25 Wrinkly Spreader, у котрій мутації, що підвищують рівні c-di-GMP, призводять до створення міцної целюлозної біоплівки на кордоні розділу фаз повітря - рідина, не було виявлено ніякого свідоцтва залучення кворумзалежної регуляції. Проте недавній огляд авторів геному P. fluorescens SBW25 виявив потенційний ПК-залежний регуляторний шлях та інші ПК-залежні гени, пов'язані з гомеостазом c-di-GMP, а молекули ПК-сигналінгу було ідентифіковано в культурі. Ці дані свідчать про можливий зв'язок між c-di-GMP-регуляцією і ПК у P. fluorescens SBW25, що надає змогу проводити більш складний і гнучкий контроль продукції целюлози і утворення біоплівки за колонізації грунтів і еконіш, асоційованих з рослинами, - природними середовищами існування P. fluorescens SBW25.

Проаналізовано літературу та результати досліджень авторів у сфері in silico технологій. В узагальненому вигляді надано інформацію щодо основних методів in silico. Розглянуто основні принципи молекулярного докінгу, методу побудови гомологічних моделей, віртуального скринінгу, моделювання фармакофорів та QSAR. Приділено увагу застосуванню підходів in silico у токсикології. Показано, що методи in silico відіграють ключову роль у створенні нових лікарських засобів та оптимізації існуючих медикаментів і сполук-лідерів.

Оцінено вплив аутоіндукторів QS Pseudomonas aeruginosa - N-(3-оксо-додеканоіл)гомосеринлактону (3-оксо-С12-АГЛ) N-бутирил-гомосеринлактону (С4-АГЛ) і 2-гептил-3-гідроксі-4-хінолону (PQS) на синтез ді- і монорамноліпідів штамом P. aeruginosa АТСС 15692. Pseudomonas aeruginosa АТСС 15692 культивували на середовищі Гиса с 2 % глюкози при 37 C 24 години. Дослідження проведено в системі планктон - біоплівка в 48-лункових полістиролових плоскодонних планшетах "Nunclon". Розділення ді- і монорамноліпідів здійснено за допомогою ТШХ на пластинках Alugram Sil G/UV 254. Ді- і монорамноліпіди роздільно елюювали з пластинок і визначено їх вміст в орциновому тесті. Співвідношення дірамноліпід/монорамноліпід розраховували, приймаючи з 1 одиницю вміст монорамноліпіда. Використано аутоіндуктори quorum sensing P. aeruginosa: гомосеринлактони (Sigma Aldrich) і 2-гептил-3-гідроксі-4-хінолон, синтезований у Біотехнологічному науково-навчальному центрі ОНУ ім. І. І. Мечникова. Екзогенний 3-оксо-С12-АГЛ не впливае на синтез рамноліпідов. В присутності 2 інших аутоіндукторів: С4-АГЛ и PQS, вміст рамноліпідов суттєво збільшується. С4-АГЛ у концентраціях 5 - 10 мкМ викликал підвищення синтезу біосурфактантів P. aeruginosa в 3,4 - 4,1 рази, відповідно. В присутності PQS в діапазоні концентрацій 40 - 80 мкМ спостерігалося пропорційне підвищення синтезу рамноліпідів. Їх рівень зростав в 1,9; 3,3 - 5,2 рази при 40, 60 і 80 мкМ сигнального хінолону, відповідно. Крім оцінки загального вмісту рамноліпідів у дослідних зразках визначали співвідношення ді- і монорамноліпідів. Через добу у контролі це співвідношення становило 2,2:1. За присутності C4-АГЛ воно майже не змінювалося і дорівнювало 2:1 при концентрації аутоіндуктора 5 мкМ та 2,4:1 при 10 мкМ N-бутирил-гомосеринлактону. Сигнальний хінолон суттєво підвищував синтез дірамноліпідів і, перш за все, Rha-Rha-C10-C10. За концентрацій PQS 40, 60 і 80 мкМ співвідношення Rha-Rha-C10-C10/Rha-C10-C10 становило 3:1, 3,6:1 і 4,5:1, відповідно. Показано, що супернатанти культур з підвищеним вмістом дірамноліпідів володіють більш високою емульгувальною активністю.

С целью разработки новой группы ингибиторов протеинкиназ провели рецептор-ориентированный виртуальный скрининг (докинг, QSAR-моделирование) и биохимическое тестирование для ряда производных (2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тиона. Установлено, что данные вещества являются перспективными для разработки более активных и селективных ингибиторов протеин СК2 киназы. Проведенное исследование позволило внести значительный вклад в поиск новых эффективных противоопухолевых соединений в ряду (2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тионов и может быть использовано в качестве теоретической базы для структурной оптимизации, направленной на создание новых лекарственных препаратов.

На основі набору більш ніж 2000 структурно різноманітних органічних сполук створено три QSAR моделі для пошуку нових інгібіторів протеїнтирозинфосфатази 1B (PTP1B) як потенційних ліків проти діабету 2 типу і ожиріння. Моделі побудовано з використанням модулів для розрахунку дескрипторів і побудови моделей, розміщених на сайті OCHEM http://ochem.eu. Дві моделі, побудовані за допомогою асоційованих нейронних мереж, є моделями однакової якості, хоча перша з них, побудована з використанням 2D дескрипторів, обчислюється значно легше і швидше. Третя модель є лінійною комбінацією перших двох, що надає кращий результат. Моделі можуть використовуватись окремо або можуть бути об'єднані для віртуального скринінгу, спрямованого на конструювання інгібіторів PTP1B. Перші дві моделі можуть використовуватись безпосередньо з вільного для доступу сайту OCHEM, а третя може бути розрахована самостійно. Набір молекул, що використовувався для дослідження, також доступний на сайті OCHEM.

Побудовано регресійні QSAR-моделі для прогнозу антимікробної активності нових похідних тіазолу. Сполуки з високою прогнозованою активністю було синтезовано та тестовано проти грибів та грампозитивних і грамнегативних бактерій. 1,3-тіазол-4-ілфосфонієві солі 4 та 5 виявили значну антибактеріальну та високу протигрибкову активність. Результати прогнозу корелюють з результатами експериментальних досліджень, що свідчить про високу прогнозуючу здатність створених QSAR моделей.

Здійснено QSAR-аналіз протисудомної активності похідних 1,2,3-триазолу(1Н), що може бути теоретичним підгрунтям для раціонального дизайну "лікоподібних молекул" з протисудомною дією. Одержано двопараметричну модель, точність, надійність та прогностична здатність якої підтверджена статистичними критеріями. Встановлено, що протисудомна дія сполук досліджуваного ряду зумовлена характерним поєднанням атомів у молекулярній структурі (топoлогією молекули).

Напівемпіричним квантово-хімічним методом АМ1 проведено розрахунок квантово-хімічних дескрипторів 9-ти похідних піридинкарбонових кислот. Запропоновано QSAR-моделі, які описують залежність між електронно-просторовою структурою досліджуваних сполук і їх протитуберкульозною активністю.

Полуэмпирическим квантово-химическим методом АМ1 проведен расчет квантово-химических дескрипторов 9-ти производных пиридинкарбоновых кислот. Предложены QSAR-модели, описывающие зависимость между электронно-пространственной структурой исследованных соединений и их противотуберкулезной активностью.

The calculation of the quantum chemical descriptors for 9 pyridincarbonic acids derivatives has been performed by AM1 semi-empirical quantum chemical method. The QSAR-models describing dependence between electron-spatial structure the compounds studied and their anti-tuberculosis activity have been calculated.

Получены адекватные модели QSAR структура - log PS для органических соединений различных классов. Оценено относительное влияние различных физико-химических факторов и молекулярных фрагментов на проникающую способность молекул через гематоэнцефалический барьер.

Індекс рубрикатора НБУВ: Г214.3

Рубрики:

Будова та біологічна активність органічних сполук. Залежність властивостей від будови органічних сполук

Шифр НБУВ: Ж22412/а Пошук видання у каталогах НБУВ 
Повний текст  Наукова періодика України 

Проаналізовано зв'язок структура - противогерпетична активність для ряду азотовмісних макрогетероциклів і бензокраун-ефірів із використанням двох методів: симплексного методу представлення молекулярної структури та циркулярної моделі молекул. З використанням кожної з одержаних моделей кількісно проаналізовано вплив структурних фрагментів на противогерпетичну активність. На підставі одержаної інформації проведено молекулярний дизайн перспективних сполук та експериментальне підтвердження їх активності.

Проведено пошук інгібіторів аденовірусів серед речовин нового класу - азотовмісних макрогетероциклів (NCM) і їх аналогів, які мають високий потенціал фармакологічних властивостей. Виявлено NCM і їх похідні, які різною мірою пригнічують репродукцію аденовірусів. Для передбачення структур NCM з антиаденовірусною активністю проведено комп'ютерне моделювання з використанням QSAR підходів на основі симплексного представлення молекулярної структури (SIRMS).

На підставі результатів QSAR-аналізу ряду похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону [1] показано, що наявність метоксикарбонілметильного фрагменту в положенні 1 і нітрофеніламінного фрагменту в положенні 3 1,4-бенздіазепінового циклу сприяють прояву високого афінітету до периферичних бенздіазепінових рецепторів (ПБДР). Для цілеспрямованого синтезу запропоновано 3-ариламінопохідні 1-метоксикарбонілметил-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону як перспективні високоафінні ліганди ПБДР. Конденсацією 1-метоксикарбонілметил-7-бром-3-хлор-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону із заміщеними анілінами синтезовано цільові сполуки. За допомогою методу радіолігандного аналізу в експериментах in vitro вивчено афінітет синтезованих сполук до бенздіазепінових рецепторів ЦНС периферичного (ПБДР) і центрального (ЦБДР) типів. У ряді досліджених сполук виявлено високоафінний і селективний ліганд ПБДР - 1-метоксикарбонілметил-3-(<$E 2 sup prime>-нітро)феніламіно-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он.

Исследовано влияние пространственной структуры макроциклических пиридинофанов и их ациклических аналогов на противоопухолевую активность на основе решеточной модели молекулярной структуры с использованием фрактальных параметров. Для 60 линий трансформированных клеток человека с помощью метода множественной линейной регрессии удалось получить модели хорошего качества (R = 0,921 - 0,966) и с вполне удовлетворительной прогнозирующей способностью (в условиях скользящего контроля R = 0,852 - 0,944). Выявлены пространственные факторы, способствующие и препятствующие проявлению противоопухолевой активности. Полученные модели могут быть использованы для целенаправленного синтеза новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов.

Досліджено реакційну здатність N-[(2-оксоіндолін-3-іліден)-2-оксіацетил]амінокислот за обернених умов шляхом вивчення їх кислотно-основних рівноваг у бінарному розчиннику діоксан - вода (60 об'ємних % діоксану) за 25 °C. Показано, що ці сполуки - слабкі двоосновні кислоти. Їх pКа визначено за методом Нойєса. Проведено співвіднесення цих значень з двома реакційними центрами (COOH та OH-групи). Показано, що подовження поліметиленового ланцюга зменшує кислотність сполук за обома центрами іонізації. Розраховано кореляційні рівняння Гамета <$Eroman pКа sub 1,2 ~-~f( sigma )> для N-[(2-оксоіндолін-3-іліден)-2-оксіацетил]амінокислот, що дозволяє прогнозувати кислотно-основні властивості сполук цього гомологічного ряду. Встановлено низьку чутливість реакційних центрів до подовження поліметиленового ланцюга. Одержані результати використовуються для математичного моделювання QSAR-аналізу сполук цього ізоструктурного ряду.