Наведено безпосередні результати лікування з використанням у схемі CFA ліпосомальної форми доксорубіцину 8-ми хворих з резистентним до хіміотерапії (CFA з вільною формою доксорубіцину) місцево-поширеним і метастатичним раком молочної залози.

Создана липосомальная форма цитостатического антибиотика идарубицина. Липосомы получены из яичного лецитина с помощью экструзионной технологии. Изучены показатели инкапсуляции и антимикробная активность по сравнению с лекарственной формой идарубицина, имеющейся на рынке Украины.

Приведен метод определения водорастворимого невключенного вещества в липосомальных формах препаратов с применением оборудования для ВЭЖХ. Методика апробирована на липосомальной форме антибиотика доксорубицин с фиксированием результатов на двух типах детекторов.

Гиалуронидаза выделена из культуральной жидкости штамма Staphylococcus aureus N 328 и очищена путем сорбции на активированном угле. Изучены основные физико-химические параметры полученного фермента: молекулярная масса (<$E 84~symbol С~2>) кДа, изоэлектрическая точка (<$E 7,95~symbol С~0,05> pH), оптимумы рН (<$E 6,2~symbol С~0,2>) и температуры (<$E 38~symbol С~1,0 ~symbol Р>C). Фермент активируется ионами <$E roman Ca sup 2+>, ингибируется ионами <$E roman Cu sup 2+>, <$E roman Hg sup 2+>. Полученные данные подтверждаются более ранними исследованиями зарубежных авторов.

Раскрыты основные принципы исследования, разработки и производства иммунобиологических препаратов. Рассмотрена история создания вакцин, дана их классификация. Приведены сведения о бактериальных и вирусных вакцинах для профилактики инфекционных заболеваний, а также комбинированных вакцинах, препаратах иммуноглобулинов различной направленности и интерферонах. Освещены перспективы разработки и использования растительных, ДНК-, генно-инженерных, пептидных, рибосомальных вакцин. Рассмотрены методы получения и контроля биотехнологических препаратов: бактериальных и вирусных вакцин, антителсодержащих продуктов, препаратов на основе штаммов пробиотиков. Приведен глоссарий наиболее важных биолотехнологических терминов.

Приведены сведения, необходимые при изучении фармацевтической биотехнологии, в частности бионанотехнологии, а также принципы исследования, разработки, производства и использования наночастиц - липосом в фармации и медицине. Раскрыты технологические аспекты получения липосомальных препаратов. Описаны липосомальные формы лекарственных препаратов, адъювантов и вакцин для профилактики и лечения различных заболеваний. Отмечена способность ряда липосомальных лекарственных препаратов демонстрировать високую еффективность при лечении резистентных форм заболеваний по сравнению со свободными формами лекарственных препаратов, например, цитостатиков или антибиотиков.

Освещены принципы исследования, разработки, производства и использования биологически активных субстанций в фармации и медицине. Раскрыты проблемы и иммунологические цели создания различных видов противовирусных и антибактериальных вакцин, цитокинов, антитромботических препаратов, а также производства фармацевтических активных ингридиентов для получения антибиотиков, гормонов, витаминов и других биологических активных компонентов. Описаны условия культивирования продуцентов антибиотиков. Раскрыты особенности получения низкомолекулярных гепаринов. Уделено внимание биотехнологии производства гормона роста человека, технологическим принципам получения бактериофагов, новым технологиям в изготовлении иммунобиологических препаратов.

Приведен обзор материалов, посвященных методам получения липосомальных лекарственных средств в целом, а также методам получения липосом.

Изучено получение липосомальных наночастиц, содержащих гидрофильные и гидрофобные активные фармацевтические субстанции. Изучено влияние на размер липосом липидного состава, соотношения компонентов и метода получения. При использовании в составе липосом кислых фосфолипидов, например, дифосфатидилглицерина или фосфатидилинозита, образуются наночастицы меньшего размера, а наличие в составе липосом холестерина приводит к увеличению "жесткости" и размера частиц (на (20 - 40) нм). Определено влияние условий получения липосом на степень окисленности липидов. Проведено изучение влияния содержания криопротектора на размер наночастиц после лиофилизации.

Внимание уделено биотехнологии фармацевтических препаратов из дрожжей. Предложен метод автолиза дрожжей. Рассмотрены препараты на основе гидролиза РНК дрожжей. Исследованы вторичные метаболиты растений - фармакологически активные вещества. Дана информация о получение иммунобиологических препаратов с использованием генной инженерии растений. Раскрыты особенности фосфолипидов в биологических мембранах. Изложены требования к производству и контролю качества биотехнологических препаратов.

Приведена краткая характеристика липосом и липосомальных препаратов, проанализированы современные подходы к их стандартизации и методы определения значимых показателей качества. Обоснована необходимость разработки проекта общей монографии Государственной Фармакопеи Украины 2-го издания "Липосомальные лекарственные средства".

Індекс рубрикатора НБУВ: Л66-4 г

Рубрики:

Лікарські речовини та препарати. Фармацевтичне виробництво

Шифр НБУВ: Ж68462 Пошук видання у каталогах НБУВ 

1

Рассмотрена технология получения липосомальной композиции гидрофобного антиоксиданта убихинона. Проведено изучение влияния фосфолипидного состава, заряда липидов, режимов лиофилизации и содержания криопротекторов на свойства липосом. Установлено, что лучшие результаты получены при использовании яичного фосфатидилхолина как основного мембранообразующего компонента. Включение отрицательно заряженного фосфолипида - дипальмитоилфосфатидилглицерина - в состав липосом позволяет увеличить степень включения убихинона в липидный бислой и повысить стабильность липосомальной эмульсии. В результате исследования различных криопротекторов - сахаров - на включение убихинона на разных стадиях установлено, что лактоза в качестве криопротектора позволяет сохранить стабильные наноразмеры частиц при лиофилизации и последующей регидратации. В результате проведенных исследований изучено влияние технологических параметров на размеры и физико-химические свойства липосом и предложена технология получения липосомальной формы убихинона. В опытах на животных in vitro и in vivo на модели инфаркта миокарда (сердечная мышца) и на модели ишемической болезни сердца показана антиоксидантная активность полученных образцов.

Рассмотрен вопрос создания противоопухолевых средств на основе нанобиотехнологии, а именно, липосомальных лекарственных форм. Представлены материалы по основным видам наночастиц, используемых в клинике, и данные исследований, направленных на разработку липосомальных форм ряда высокоэффективных противоопухолевых лекарственных субстанций. Дана информация о полимерных, полимер-протеиновых, твердых липидных, липидных полимерных гибридных наночастицах, а также о липосомах, фуллеренах и циклодекстринах. Изложены научные основы получения липосомальных лекарственных противоопухолевых препаратов: атрациклиновых антибиотиков, препаратов платины, иринотекана, доцетаксела и др. Описаны липосомальные формы препаратов для фотодинамической терапии. Внимание уделено препаратам на основе термочувствительных липосом, магнитолипосом и радионуклидов.

В качестве объекта исследования использовали липосомальную форму иринотекана гидрохлорида, которая была получена по технологии "химического градиента" в его модификации "градиент рН". Разработана и валидирована методика количественного определения иринотекана гидрохдорида, предназначенная для использования на всех стадиях фармацевтической разработки, трансфера на производственные линии и контроля качества готового лекарственного средства. Исследованы следующие валидационные характеристики: специфичность, правильность, линейность, прецизионность (сходимость) и внутрилабораторная прецизионность. Показано, что методика соответствует критериям Государственной Фармакопеи Украины и Руководства по валидации методик (под ред. Н. В. Юргеля и др.), предъявляемым к количественному определению действующих веществ в готовых лекарственных средствах с допусками содержания +- 5 %. Методика апробирована на наноструктурированной липосомальной форме иринотекана гидрохлорида.

Цель работы - на основе проведенного эксперимента предложить технологию получения липосомальной формы иринотекана; проанализировать получаемые полупродукты, предложить контрольные точки. Для изготовления липосом использовали липиды производства Lipoid, ФРГ. Холестерин, лимонную кислоту моногидрат, растворители использовали производства фирмы Sigma-Aldrich, США. Липидную пленку получали на роторном испарителе Buchi 210 с вакуумным контроллером при остаточном давлении 0,02 атм. рН контролировали на рН-метре Seven Compact (Mettler Toledo, США). Для гомогенизации использовали метод экструзии при высоком давлении, которую проводили на установке Microfluidiser M-110P (Microfluidics, США). Размер липосом определяли при 20 <$E symbol Р>C на приборе Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, Великобритания). Технологию "химического градиента" проводили методом ультрафильтрации на опытно-промышленной установке АСФ-018 (Владисарт, РФ). Уровень инкапсуляции иринотекана в липосомы, концентрацию иринотекана, содержание посторонних примесей контролировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографах Shimadzu LC-20 (Япония). Процесс лиофилизации производили на оборудовании Quarco (КНР). Технологии получения наноструктурированных препаратов требуют комплексного подхода к разработке. Показан порядок производства липосомальной формы иринотекана, структурирован опыт, полученный при фармацевтической разработке и при внедрении препарата в опытно-промышленное производство. Проанализированы ключевые этапы производства, необходимые точки межоперационного контроля и контроля качества готового лекарственного средства. Рассмотрены отличия лабораторной технологии от технологии, реализуемой в опытно-промышленном масштабе. Реализация представленной технологии заложена на этапе фармацевтической разработки и научно-практически подтверждена рядом проведенных экспериментов. В результате получены серии продукта со стабильными показателями качества при воспроизводимых и контролируемых параметрах технологического процесса. Выводы: предложена оригинальная опытно-промышленная технология получения липосомальной формы иринотекана. Стадии технологии проанализированы с точки зрения промышленной реализации, предложены контрольные точки.