Изучена актопротекторная активность производных 2-(4-R-3-(тиофен-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатных кислот и установлена зависимость "структура - действие". Обнаружены соединения, имеющие высокие показатели актопротекторного действия и могут быть использованы для дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциальных актопротекторных лекарственных средств.

Проведено скринінг протимікробної активності в ряду іліденгідразидів 2-(4-R-5-(тіофен-2-іл)-4-Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)оцтових кислот. Чутливість мікроорганізмів до синтезованих сполук досліджено відповідно до методичних рекомендацій. Під час досліджень готували ряд дворазових серійних розведень препарату в бульйоні Мюллер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого додавали у кожну пробірку по 0,1 мл мікробної завісі (10<^>6 м.к./мл). Мінімальну інгібуючу концентрацію визначено за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну / фунгіцидну концентрацію (МБцК, МФцК) - за відсутністю росту на агарі після висівання з прозорих пробірок. Як розчинник сполук у дослідженнях використано диметилсульфоксид, вихідні розчини доведено до концентрації 1 мг/мл. Для первинного скринінгового дослідження сполук були застосовані еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що належать до різних за морфофізіологічними властивостями клінічно значущих груп збудників інфекційних захворювань. Додатково проведено контроль живильних середовищ і розчинника за допомогою загальноприйнятих методик. Із одержаних даних експерименту встановлено залежність "хімічна структура - біологічна дія" для досліджуваних сполук. Так, найбільший протимікробний ефект виявляє 2-(5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)ацетогідразид. Виявлену сполуку можна рекомендувати до подальших доклінічних досліджень в якості потенційного протимікробного засобу.

Изучены УФ-спектры производных 4-R-3-(тиофен-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тиона в растворителях различной полярности. Идентифицированы типы переходов электронов, которые обуславливают полосы поглощения наблюдаемых спектров поглощения. Изучено тион-тиольное равновесие исследуемых соединений.

Показатели констант ионизации являются очень важными данными как с теоретической, так и с практической точки зрения. Константы ионизации с химической точки зрения могут показать кислотность или основность соединений, а с биологической точки зрения помогают сориентироваться в каком именно отделе желудочно-кишечного тракта состоится всасывания того или иного вещества, если речь идет о пероральном применении. Цель исследования - проведение теоретического расчета и экспериментальное определение констант ионизации солей 2-(4-R-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатных кислот с последующим установлением связи для этих данных. Расчеты констант ионизации соединений проводили по методам Спикмена и Бейтса. Экспериментальное определение константионизации солей, производных 2-(4-R-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатных кислот, проводили методом потенциометрического титрования образцов в водном растворе. Точку эквивалентности определяли с помощью иономеру ЭВ-74 с использованием стеклянного (ЭСЛ 6307) и хлорсеребряного (ЭВЛ 1193) электродов. В результате исследования установлено, что данные, полученные методом теоретических расчетов, коррелируются с экспериментальными, наличие и характер заместителей при N4-атоме ядра 1,2,4-триазола влияют на кислотность и основность соединений. Сделано предположение, что обсуждаемые кислоты и их соли при пероральном применении будут более активно всасываться в двенадцатиперстной кишке или в толстом кишечнике.

Отмечено, что современные лекарственные средства должны иметь определённые характеристики, среди которых - малая токсичность и высокая эффективность. Для этого целесообразно синтезировать ряд эфиров 2-(4-R-5-(тиофен-2-ил)/-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатных кислот, исследовать их физико-химические свойства, а также изучить острую токсичность полученных соединений с целью выявления характера и выраженности их повреждающего действия на организм экспериментальных животных. Этерификацией соответствующих 2-((4-R-5-(тиофен-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацетатных кислот метиловым, этиловым, изопропиловым и бутиловым спиртами при наличии каталитического количества концентрированной серной кислоты получено 16 новых соединений. Во всех случаях установлены физико-химические константы, а строение подтверждено комплексным использованием элементного анализа, ПМР- и ИК-спектроскопии. Для всех соединений исследованы и установлены показатели острой токсичности. При исследовании острой токсичности эфиров соответствующих 2-((4-R-5-(тиофен-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацетатных кислот установлено, что все исследуемые соединения относятся к 4-му или 5-му классам токсичности, являются малотоксичными и практически нетоксичными, а их ЛД50 находится в пределах от 525 +- 51 мг/кг до 2250 +- 200 мг/кг.

Перед человечеством обостряется актуальная проблема - устойчивость микроорганизмов к противомикробным и противогрибковым препаратам. Поэтому одним из возможных вариантов решения этого вопроса является создание новых лекарственных средств. Научный интерес в данном аспекте представляют производные 1,2,4-триазола. В научной литературе опубликовано много информации о перспективности их дальнейших исследований, но данные по исследованию противомикробного и противогрибкового действия 4-R-5-(5-бромтиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-тиолов и 4-R-метилиденамино-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-тиолов отсутствуют. Цель работы - изучение противомикробной и противогрибковой активности новых 4-R-5-(5-бромтиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-тиолов и 4-R-метилиденамино-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-тиолов, а также установление некоторых закономерностей "строение - действие". Для исследуемых соединений готовили ряд двукратных серийных разведений в бульоне Мюллера - Хинтона в объёме 1 мл, используя начальную концентрацию вещества 1 мг/мл, после чего в каждую пробирку добавляли по 0,1 мл микробной взвеси (106 микробных клеток/мл). В качестве стандартных тест-штаммов были использованы: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans. Все тест-штаммы получены из бактериологической лаборатории ГУ "Запорожский областной лабораторный Центр государственной санитарно-эпидемиологической службы Украины". Растворителем соединений служил диметилсульфоксид (99,80 %). Дополнительно проводился контроль питательных сред и растворителя в соответствии с общепринятыми методиками. В качестве препаратов сравнения были использованы Хлоргексидин-Здоровье<190> (Украина) и Нистатин-Здоровье<190> (Украина). При анализе полученных данных противомикробной и противогрибковой активности установлено, что исследуемые соединения избирательно проявляют противомикробное действие. Так, 4-амино-5-(5-бромтиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-тиол проявляет наибольший противомикробный эффект в отношении штамма Staphylococcus aureus, превышая Хлоргексидин и противогрибковый эффект в отношении штамма Candida albicans и приближаясь к препарату сравнения Нистатину. В ряду 4-R-метилиденамино-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-триазол-3-тиолов чётких закономерностей не выявлено. Интерес вызывает 4-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]-5-(тиофен-2 -ил)-1,2,4-триазол-3-тиол, который по своему противомикробному эффекту превышает Хлоргексидин по отношению к штаммам Escherichia coli и Staphylococcus aureus. Для всех остальных соединений отмечено незначительное противомикробное действие и отсутствие противогрибковой активности. Выводы: впервые проведено исследование противомикробной и противогрибковой активности 13 новых производных 1,2,4-триазол-3-тиолов. Соединения, которые проявляют наибольшую противомикробную активность, могут быть использованы для дальнейших биологических испытаний.

Здійснено цілеспрямований пошук нових ефективних і малотоксичних біологічно активних сполук серед вперше синтезованих похідних 4-R-5-(2-тієніл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів, досліджено їх фізико-хімічні та біологічні властивості. Встановлено залежності "хімічна будова - фармакологічна дія" та рекомендації щодо подальших випробувань для найбільш перспективних сполук зазначеного ряду. В результаті проведеного експерименту одержано більше 110 нових сполук - похідних 4-R-5-(2-тієніл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів, будову й індивідуальність яких доведено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу. На основі результатів комплексних біологічних і фізико-хімічних випробувань для поглиблених фармакологічних досліджень рекомендовано натрій 2-((4-метил-5-(2-тієніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетат, як потенційний актопротекторний засіб.