Обгрунтовано вибір лікарських засобів групи антагоністів кальцію 1,4-дигідропіридинового ряду, зокрема "Фенігідин" та "Форидон". Показана ефективність застосування цих препаратів як у інтактних собак, так і у тварин з експериментальною ішемією міокарда. Проведено порівняльний аналіз кардіотропної дії фенігідину та форидону, а саме: впливу на скорочувальну функцію міокарда, загальну та кардіогемодинаміку, коронарний кровообіг та виявлені особливості фармакологічної дії фенігідину та форидону як у інтактних тварин, так і на тлі ішемії міокарда, що пов'язано з особливостями розробленої лікарської форми фенігідину, з хімічною будовою молекул фенігідину та форидону, їх фармакокінетичними властивостями тощо. На основі отриманих результатів надано рекомендації щодо доцільності застосування того чи іншого препарату для нормалізації інотропної функції міокарда та коронарного кровообігу з урахуванням особливостей патологічного процесу в серцево-судинній системі.

Обоснован выбор лекарственных препаратов группы антагонистов кальция 1,4-дигидропиридинового ряда, в частности, фенигидина и форидона. Показана эффективность использования этих препаратов как у интактных собак, так и у животных с экспериментальной ишемией миокарда. Проведен сравнительный анализ влияния фенигидина и форидона на сократительную функцию миокарда, общую и кардиогемодинамику, коронарный кровоток, выявлены особенности фармакологического действия у интактных животных и на фоне ишемии миокарда, которые связываются с особенностями разработанной лекарственной формы фенигидина, с химической структурой молекул фенигидина и форидона, их фармакокинетическими свойствами. На основе полученных результатов даны рекомендации относительно целесообразности применения того или иного препарата для нормализации инотропной функции миокарда и коронарного кровотока с yчетом особенностей патологического процесса в сердечно-сосудистой системе.

The choice of medications of calcium antagonists of 1,4-dihydropyridine group, in particular, phenihydinum and foridonum has been stipulated. The efficiency of using these medications both in intact dogs and in animals with the experimental ischemia of myocardium has been shown. A comparative analysis of phenihydinum and foridonum influence on the myocardium contractive function, general and cardiodynamics, coronary blood flow has been carried out and the peculiarities of the pharmacological action in intact animals and on the myocardium ischemia background have been revealed. They are associated with the peculiarities of the phenihydinum medicinal form developed, with the chemical molecular structure of phenihydinum and foridonum and their pharmacokinetic properties. On the basis of the results obtained the recommendations concerning the expediency of application of these medications for normalizing the inotropic function of myocardium and coronary blood flow have been given taking into account the peculiarities of the pathological process in the cardiovascular system.

За даними прямої реєстрації скорочувальної функції міокарда, коронарного кровотоку та гемодинаміки у наркотизованих собак порівняно кардіотоксичний вплив антихолінестеразних сполук смертельної дії - похідних фосфонової кислоти. Показано різний ступінь пригнічення процесів скорочення та розслаблення міокарда у разі отруєння різними фосфорорганічними сполуками; встановлено особливості їх впливу на ліве і праве серце, що обумовлює диференційований підхід до пошуку засобів фармакологічної корекції порушень серцево-судинної системи.

Изучены гепатопротекторное и желчегонное действия препаратов артихол и хофитол в сравнительном аспекте. Полученные данные позволяют констатировать, что препараты проявляют желчегонное действие на фоне экспериментального поражения организма тетрахлорметаном, антитоксическое действие, что приводит к предотвращению смертности животных, нормализуют активность трансаминаз, регулируют уровень гликогена, а по показателям токсичности идентичны и принадлежат к классу практически нетоксичных веществ.

На основании анализа химического строения известных антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и с учетом их фармакодинамических свойств начерчены принципиально новые подходы к синтезу оригинальных соединений в ряду 1,4-дигидропиридинов. Синтезирована оригинальная структура этого ряда - дифодипин - с модификациями и замещениями как в дигидропиридиновом, так и в арильном фрагментах. Методами 1Н-ЯМР и УФ-спектроскопии доказано ее химическое строение. Изучена первичная специфическая фармакологическая активность дифодипина в опытах на изолированных полосках аорты кролика на модели гиперкалиевой деполяризации и доказана тропность его к кальциевым каналам L-типа на модели адреналиновой деполяризации мембраны.

Приведены результаты экспериментальных исследований безвредности и специфической (противовоспалительная и анальгетическая) активности препарата растительного происхождения мази Розтиран. Установлено, что при термическом раздражении и на экспериментальной модели воспаления суставов препарат проявляет выраженную и идентичную препарату сравнения (мазь Доктор МОМ) обезболивающую и противовоспалительную активности. При одноразовой накожной аппликации в дозах 2000 - 25 000 мг/кг мазь Розтиран не вызывает гибели животных и характеризуется как практически нетоксичный препарат.

Проведен анализ литературных данных о кардиотоксических эффектах доксорубицина. В опытах на белых крысах установлено, что в процессе формирования доксорубициновой кардиомиопатии (в течение четырех недель) доксорубицин вызывает гибель 29 % животных, а после завершения формирования патологии в течение 14 суток наблюдения гибель животных возрастает до 47 %. Под действием антагонистов кальция дигидропиридинового ряда - амлодипина и димеодипина - в дозах 1,5 и 5,0 мг/кг смертность животных в этот же период дозозависимо возрастает. Активатор АТФ-чувствительных калиевых каналов ПФ-5 в дозе 1,5 мг/кг способствует снижению смертности животных в течение 14 суток наблюдения после завершения формирования доксорубициновой кардиомиопатии.

На фоне экспериментального ревматоидного артрита, вызванного субплантарным введением полного адъюванта Фрейнда, показаны особенности изменений интегральных показателей (выживание, масса тела, массовые коэффициенты внутренних органов) в условиях моно- и комплексного применения нестероидных противовоспалительных средств и антагониста кальция. Установлено, что адъювант Фрейнда, а также средства терапии - нимесулид и амлодипин не вызывают гибели животных. Диклофенак приводит к гибели 31 % крыс на фоне патологического процесса, а совместное применение диклофенака и амлодипина способствует увеличению летальности животных до 82 %. Комплексное применение нимесулида и амлодипина тоже приводит к увеличению смертности животных до 7,5 %.

Дана сравнительная характеристика влияния диклофенака и нимесулида на артериальное давление крови и частоту сердечных сокращений у белых крыс с адъювантным артритом. Показаны отличия относительно риска развития нежелательных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности, гипертензии, на фоне патологического процесса при использовании разных по селективности ингибиторов циклооксигеназы.

Экспериментально исследована безопасность интратекального способа введения Меропенема с Дексаметазоном в остром эксперименте на крысах. Установлена безопасность интратекального применения дозы: 7,5 мг Меропенема + 0,2 мг Дексаметазона на один килограмм веса. Отмечено кратковременное умеренное раздражающее действие Меропенема в исследованной дозе при данном способе введения.

Актуальность работы состоит в обосновании перспективности разработок новых лекарств на основе сырья животного происхождения. Цель работы - на основе данных литературы с учетом исторического аспекта описать терапевтические свойства органов и тканей различных видов, охарактеризовать препараты, созданные на основе сырья биологического происхождения, обосновать целесообразность создания новых препаратов, в том числе комбинированных. При аналитической обработке и обобщении данных литературы по фармакологическим, токсикологическим свойствам биологического сырья, научно обоснованы перспективы использования субстратов животного происходжения в фармацевтической промышленности, приведены доказательства терапевтической эффективности и безвредности депротеинизированных гемодериватов крови животных. Данные по фармакологическим, физико-химическим, токсикологическим свойствам компонентов кожи свиньи и фосфатидилхолина теоретически и патогенетически обосновывают перспективность создания органопрепаратов на основе пептидных комплексов, выделенных из кожи свиньи, и субстанции фосфатидилхолина из соевых бобов.

На модели ревматоидного артрита у крыс, вызванном однократным субплантарным введением полного адъюванта Фрейнда, показано противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств Диклофенака и Нимесулида. Впервые установлен факт достаточно высокой противоотечной активности антагониста кальция дигидропиридинового ряда Амлодипина. Проведен сравнительный анализ степени противоотечного эффекта указанных лекарственных средств. Установлено, что в течение 28 суток наблюдения степень противоотечной активности Нимесулида и Амлодипина аналогична, в период угасания патологического процесса противоотечное действие Амлодипина выше, чем таковое, свойственное и Диклофенаку, и Нимесулиду.

Великий досвід застосування об'єктивного методу оцінки больової чутливості, термоалгометрії та визначення порога больової чутливості за тестом "tail-flick" у тварин надають змогу стверджувати, що аналіз результатів дослідження аналгетичної активності ксенобіотиків значною мірою залежить від больової чутливості (вихідної) кожної особини. Межі порога больової чутливості, визначені за вказаним тестом, досить широкі, і найнижчі значення відрізняються від найвищих у десятки разів: розбіжність вихідних значень больової чутливості здорових щурів коливалася від 1,0 до 22,0 - 23,0 с. Нехтування цим фактом може призвести до неправдивої інтерпретації даних щодо аналгезуючої дії досліджуваних зразків. З метою оптимізації оцінки порога больової чутливості за тестом "tail-flick" встановлено поріг больової чутливості в значної кількості інтактних білих щурів (290 особин), визначено ранги (межі) порога больової чутливості та кількість тварин, що належить до певного рангу. Зроблено рекомендації щодо необхідності врахування вихідного значення порога больової чутливості (рангу) за формування дослідних груп, а також рандомізації тварин за цим показником за умов застосування тесту "tail-flick" під час вивчення протибольової активності ксенобіотиків. Вивчення аналгезуючої активності ксенобіотиків доцільно проводити на тваринах (білих щурах) з вихідною больовою чутливістю, що властива найбільшій кількості тварин, - вихідне значення порога больової чутливості у яких, визначене за тестом "tail-flick", знаходиться у межах 4,0 - 9,9 с.

Надано інформацію про експериментальне вивчення ролі гістамінергічної системи за умов уведення різних фосфорорганічних сполук (ФОС), зокрема фозалону. Одержані результати свідчать про опосередкування кардіотоксичної дії ФОС впливом не лише на холінергічну, а й на гістамінергічну медіаторну систему. Зроблено висновок, що ймовірно застосування модуляторів гістамінергічної передачі може бути одним із "нетрадиційних" шляхів фармакологічної корекції негативного впливу різних за токсичністю ФОС на серцево-судинну систему, що підтверджується ефективністю, зокрема, дифенгідраміну щодо усунення негативного впливу ФОС на скорочувальну функцію міокарда.

Актуальність питання щодо вивчення токсичності НПЗП на тлі застосування з гіпотензивними ліками зумовлена необхідністю комбінованого застосування препаратів зазначених груп на тлі коморбідної патології та ревматоїдного артриту (РА) й артеріальної гіпертензії (АГ). Мета дослідження - вивчити вплив НПЗП (диклофенаку та німесуліду) за умов комбінованого застосування з амлодипіном на виживання, масу тіла, коефіцієнти маси внутрішніх органів у білих щурів з експериментальним РА, поєднаним з АГ. Встановлено, що за умов коморбідної патології не реєстрували загибелі щурів упродовж усього терміну спостереження. Застосування диклофенаку на тлі коморбідної патології призводило до смертності тварин, що становила 77 %. Комбіноване застосування амлодипіну з диклофенаком за коморбідної патології також призводило до високої летальності тварин - 85 %. Застосування німесуліду на тлі коморбідного стану призводило до загибелі 7,7 % щурів у гострий період розвитку артриту. Комбіноване застосування німесуліду з амлодипіном за умов коморбідної патології не викликало загибелі тварин. У тварин з експериментальним РА та на тлі зазначеного патологічного стану, поєднаного з АГ, відмічали приріст маси тіла впродовж усього терміну спостереження. Досліджувані лікарські засоби за самостійного та комбінованого застосування негативно не впливали на зазначений показник на фоні поєднаної патології. Зміни коефіцієнтів маси всіх органів тварин, за виключенням тимуса, не мали закономірного характеру і не були значущими за умов коморбідної патології. АГ не викликала зміни коефіцієнта маси тимуса. Упродовж маніфестації експериментального РА за умов коморбідної патології спостерігали зростання досліджуваного показника на 13 % відносно вихідних даних, а період згасання запального процесу на тлі АГ характеризувався суттєвим зниженням коефіцієнта маси тимуса на 47 % не лише відносно вихідних даних, а й до таких, які реєстрували в тварин лише з експериментальним РА і в тварин лише з АГ. Зменшення коефіцієнта маси тимуса може бути свідченням виснаження (пригнічення) імунних властивостей організму щурів за даної коморбідної патології. За аналізом результатів, одержаних за дослідження впливу НПЗП та антагоніста кальцію на тимус на тлі коморбідної патології, визначено, що суттєвий коригуючий вплив на величину коефіцієнта маси тимуса спричиняє німесулід та амлодипін за умов їх комбінованого застосування.

Разработаны подходы к созданию новых противовоспалительных лекарственных средств среди натрий (3-R-2-оксо-2H-[1,2,4] риазино[2,3-c]хиназолин-6-ил)алкилкарбоксилатов и их галогенсодержащих производных, которые основаны на комбинации методов скрининга "insilico" и экспериментальных исследований. Показана аффинность данных соединений к активному центру ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а проведённая визуализация комплекса активного сайта фермента позволила предположить наличие противовоспалительной активности. Установлено, что натрий (3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-c] хиназолин-6-ил)алкилкарбоксилаты и их галогенсодержащие аналоги являются носителями противовоспалительной (антиэксудативной активности), которая наиболее свойственна соединению DSK-38 (ЕД50 - 4 мг/кг против 8 мг/кг у диклофенака натрия). Обсуждена закономерность взаимосвязи "структура - биологическая активность" среди данного класса.

Фармакотерапия ревматоидного артрита (РА), сочетанного с артериальной гипертензией (АГ), является одной из актуальных задач медицины. Сложность фармакологической коррекции коморбидного состояния обусловлена не только тяжестью патологического процесса, недостаточной эффективностью и побочными эффектами болезньмодифицирующих и симптоматических средств, а и тем, что нестероидные противовоспалительные препараты способны усугублять уже имеющуюся АГ у больных РА, либо вызывать повышение давления у пациентов. Многие гипотензивные средства утрачивают (или не проявляют) свою активность при сочетанном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами. Высокий риск кардиотоксического действия регистрируется у нестероидных противовоспалительных препаратов группы коксибов. Недостаточно изучены вопросы кардиобезопасности при комбинированном применении коксибов с гипотензивными препаратами на фоне коморбидной патологии. Эти аспекты предопределили цель работы - изучить кардиотропное действие целекоксиба при комбинированном применении с амлодипином на фоне экспериментального РА, сочетанного с АГ. АГ у крыс моделировали путем солевой нагрузки. На фоне АГ вызывали РА введением полного адъюванта Фрейнда. Артериальное давление крови и частоту сердечных сокращений регистрировали с помощью сфигмоманометрического метода. Определено, что коморбидное состояние сопровождается АГ и тахиаритмией. Целекоксиб не способствует усилению гипертензивной реакции, но приводит к учащению сердечних сокращений. Амлодипин проявляет специфическую фармакологическую активность как гипотензивный препарат. Полученные результаты свидетельствуют о возможности комбинированного применения целекоксиба и амлодипина на фоне РА, сочетанного с АГ.

Боль является сигналом развития воспалительных процессов и различных нарушений в организме. Она представляет собой важнейший защитноприспособительный механизм, обеспечивающий сохранность данного индивида, но сильное и длительное воздействие "болевого" раздражителя превращает защитную реакцию организма во вредный фактор, который является причиной вторичных нарушений физиологических процессов. Цель работы - осуществление синтеза веществ в ряду 5-метил-3-арил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-7-ола и изучение их анальгезирующей активности. Объекты исследования - производные 5-метил-3-арил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиримидин-7-ола, которые синтезированы конденсацией и последующей циклизацией 6-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ола с соответствующими замещенными гидразидами бензойной кислоты. Первичная оценка анальгезирующей активности проведена на моделях термической ("горячая пластина") стимуляции. Синтезирован ряд производных 5-метил-3-арил[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиримидин-7-ола, их строение и чистота подтверждены данными <$Enothing sup 1 roman H>-ЯМР-спектроскопии. Исследована анальгезирующая активность производных 5-метил-3-арил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-7-ола с целью выявления связи "структура - активность". Проведенный скрининг на наличие анальгетической активности для производных 5-метил-3-арил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-7-ола в опытах in vivo на модели "горячей пластинки" показал, что самая высокая активность была отмечена для соединения, содержащего метальную группу в четвертом положении арильного заместителя, которая составляет 184,28 % изменения латентного периода реакции, что превосходит действие референс-препарата кеторолака на 71,57 %. Введение галогенов в арильный фрагмент приводит к снижению анальгезирующей активности соединений.

Досліджено протибольову активність синтетичного імуносупресора лефлуноміду за комбінованого застосування з целекоксибом та амлодипіном на тлі експериментального ревматоїдного артриту, поєднаного з артеріальною гіпертензією (АГ). Больова чутливість у щурів знижується як за умов АГ, так і на тлі експериментального коморбідного стану. Лефлуномід суттєво підвищував поріг больової чутливості в щурів як на тлі лише ад'ювантного артриту, так і за умов асоційованої патології. За комбінованого застосування з лефлуномідом целекоксиб у гострий період розвитку ад'ювантного артриту (АА) на тлі АГ сприяв підвищенню порога больової чутливості у порівнянні зі значеннями у тварин, які одержували лише імуносупресор, що обгрунтовує доцільність застосування целекоксибу з лефлуномідом з метою зменшення больового відчуття саме впродовж цього періоду. Амлодипін більшою мірою, ніж целекоксиб, сприяв зростанню порога больової чутливості в щурів за комбінованого застосування з лефлуномідом у період генералізації АА, що обгрунтовує його застосування з метою посилення знеболювальної дії лефлуноміду за необхідності його призначення за основним показанням (як гіпотензивного засобу).

Біль і запалення складають одну з головних причин (11 - 40 %) звернення до лікаря в системі первинної медичної допомоги. Сучасна фармакотерапія больових синдромів і запалення є недостатньо ефективною та безпечною. Тому пошук нових ефективних знеболювальних і протизапальних лікарських засобів є важливим і актуальним. Мета дослідження - синтезувати та вивчити аналгетичну активність нових похідних 6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну у порівнянні з диклофенаком натрію на етапі первинного фармакологічного скринінгу. Синтезовано нові [3-] і [3,3']-заміщені 6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіни. Синтез проведено шляхом взаємодії еквімолярних кількостей 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну з гідразидом монокарбонової кислоти. Нові похідні 6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну одержано за реакцією 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну з відповідними дигідразидами дикарбонових кислот у середовищі етанолу з виходом 63 - 81 %. Будову та чистоту всіх одержаних речовин підтверджено даними ЯМР <$Enothing sup 1 roman H> спектроскопії. Нові похідні 6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну виявили високу аналгетичну активність у тестах "гаряча платівка" і "корчів", викликаних оцтовою кислотою. Вивчені сполуки за аналгетичною активністю переважають/не поступаються референтному препарату диклофенаку натрію. Одержані дані обгрунтовують доцільність подальшого вивчення похідних 6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінів як нових потенційних аналгетичних засобів.