Розглянуто розробку і валідацію нового методу кількісного визначення рифампіцину в плазмі крові з використанням системи високоефективного капілярного електрофорезу. Розроблений метод апробовано під час дослідження біоеквівалентності препаратів "Рифампіцин" (капсули 150 мг) виробництва ЗАТ "НВЦ "Борщагівський ХФЗ" (Україна) і "Бенеміцин" (капсули 150 мг) виробництва фармацевтичної фірми "POLFA TARCHOMIN S.A." (Польща). Критеріями оцінки біоеквівалентності були порівняння величин максимальної концентрації в плазмі крові, часу досягнення максимальної концентрації і площі під фармакокінетичною кривою досліджуваних препаратів (<$Eroman {АUC0 sub {0~-~ inf },~C sub max }> і <$Eroman {t sub max }>). Результати дослідження довели, що досліджені препарати біоеквівалентні за всіма проаналізованими фармакокінетичними параметрами. Показано значні переваги методу високоефективного капілярного електрофорезу в порівнянні з методами, що звичайно використовуються для вивчення фармакокінетики рифампіцину.

Исследована разработка и валидация нового метода количественного определения рифампицина в плазме крови с использованием системы высокоэффективного капиллярного электрофореза. Разработанный метод апробирован при исследовании биоэквивалентности препаратов "Рифампицин" (капсулы 150 мг) производства ЗАО "НПЦ "Борщаговский ХФЗ" (Украина) и "Бенемицин" (капсулы 150 мг) производства фармацевтической фирмы "POLFA TARCHOMIN S.A." (Польша). Критериями оценки биоэквивалентности служили сравнение величин максимальной концентрации в плазме крови, времени достижения максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой исследуемых препаратов (<$Eroman {АUC0 sub {0~-~ inf },~C sub max }> и <$Eroman {t sub max }>). Результаты исследования доказали, что исследованные препараты биоэквивалентны по всем проанализированным фармакокинетическим параметрам. Показаны значительные преимущества метода высокоэффективного капиллярного электрофореза по сравнению с методами, обычно используемыми для изучения фармакокинетики рифампицина.

The purpose of the research was the development and validation of a new method of the quantitative determination of Rifampicin in blood plasma using the highly effective capillary electrophoresis system. The method developed was approved while investigating bioequivalence of drugs "Rifampicin" (capsules 150 mg) manufactured by "Borshchahivskiy chemical-pharmaceutical plant SPC" (Ukraine) and "Benemycin" (capsules, 150 mg) manufactured by a pharmaceutical company "POLFA TARCHOMIN S.A." (Poland). The criteria of bioequivalence evaluation were the comparison of the values of maximal concentration in blood plasma, time of the maximal concentration and the area under the pharmacokinetic curve of the drugs investigated (<$Eroman {АUC0 sub {0~-~ inf },~C sub max }> and <$Eroman {t sub max }>). The results of the research have proven the drugs tested to be bioequivalent in all pharmacokinetic parameters. Significant advantages of the method of highly effective capillary electrophoresis are shown comparing with the methods generally used for studying Rifampicin pharmacokinetics.

В опытах на взрослых (4 - 8 мес.) и старых (30 мес.) мышах линии C57B1/6 изучены корреляции между минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и способностью спленоцитов, стимулированных in vitro липополисахаридом (ЛПС), экспрессировать гены интерлейкина-<$E 1 alpha> (Ил-<$E 1 alpha>) и фактора некроза опухолей <$E alpha> (ФНО<$E alpha>), а также изменения этих взаимосвязей при старении, стрептозотоциновом диабете (СД) и его лечении биофлавоноидом кверцетином. При старении МПКТ у мышей снижалась, а уровень ЛПС-индуцированной экспрессии мРНК Ил-<$E 1 alpha> и ФНО<$E alpha> практически не изменялся. У большинства взрослых мышей с СД МПКТ была ниже, а уровень ЛПС-индуцированной экспрессии ФНО<$E alpha> был выше, чем у контрольных взрослых животных. Курсовое введение кверцетина из расчета 13 мг/кг (но не 1,3 или 130 мг/кг) массы тела угнетало процесс деминерализации кости при СД. Введение кверцетина из расчета 1,3 и 13 мг/кг (но не 130 мг/кг) подавляло ЛПС-индуцированную экспрессию Ил-<$E 1 alpha> и не влияло на таковую ФНО<$E alpha>. У контрольных взрослых мышей МПКТ положительно коррелировала с уровнем ЛПС-индуцированной экспрессии генов Ил-<$E 1 alpha> и ФНО<$E alpha>. У старых мышей, а также у взрослых животных с СД (независимо от применения кверцетина) такая связь нарушалась, однако возникала корреляция между уровнем мРНК Ил-<$E 1 alpha> и ФНО<$E alpha>, причем значения угловых коэффициентов прямых регрессии, характеризующих эту зависимость, положительно коррелировали с МПКТ в соответствующих группах животных. Предположено, что соотношение, в

котором экспрессируются мРНК Ил-<$E 1 alpha> и ФНО<$E alpha> клетками селезенки при их стимуляции in vitro ЛПС, отражает интенсивность процесса воспалительного остеолизиса. "Кверцетин" оказывает положительное влияние на МПКТ при СД, однако этот эффект существенно зависит от дозы препарата. Остеопротекторный эффект кверцетина может быть обусловлен его противовоспалительным действием, которое реализуется посредством оптимизации уровней Ил-<$E 1 alpha> и ФНО<$E alpha> и создания условий для стимуляции эндогенных компенсаторных механизмов.

Клинические испытания I фазы инновационного лекарственного средства и исследования биоэквивалентности референтного и генерического лекарственного средства - исследования, где субъектом является здоровый доброволец (за исключением некоторых групп лекарственных средств). Они не являются терапевтическими исследованиями, поэтому здоровые добровольцы получают денежную компенсацию за неудобства. Опрошены специалисты в сфере клинических испытаний с целью определения факторов дискомфорта при проведении исследований при участии здоровых добровольцев. Проведен анализ результатов, определены показатели дискомфорта и их группы для оценки неудобств участия здоровых добровольцев в клинических испытаниях I фазы и биоэквивалентности.

В соответствии с требованиями ICH GCP и действующих регуляторных требований, спонсор клинического испытания отвечает за выбор места проведения исследования и исследователей. Проведено анкетирование специалистов в сфере клинических исследований, систематизированы специфические требования и разработаны критерии оценки места проведения клинических испытаний при участии здоровых добровольцев. Разработанные критерии позволяют спонсорам клинических испытаний или его представителям (контрактным исследовательским организациям) еще на этапе подготовки клинического испытания адекватно оценить возможности места проведения исследования, осуществить обоснованный выбор места проведения исследования, а также выбрать исследователей для проведения клинических исследований І фазы или исследований биоэквивалентности лекарственных средств.

Определены основные составные процесса разработки и исследований новых генерических лекарственных средств, обоснована и создана концептуальная модель разработки и исследований генерических лекарственных средств с учетом требований GMP, GCP и GLP. Предложенные методические подходы могут гарантировать получение достоверного подтверждения эквивалентности и взаимозаменяемости генерического и инновационного лекарственных средств.

Проведено комплексне наукове дослідження організаційно-економічних аспектів специфічних клінічних випробувань - випробувань за участі здорових добровольців. Розроблено наукові методологічні підходи до організаційних і фінансово-економічних аспектів клінічних випробувань за участі здорових добровольців: методику комплексної оцінки місць проведення досліджень за участі здорових добровольців, комплексну модель компенсації здоровим добровольцям і методику її розрахунку. Визначено професійні компетенції монітора клінічного випробування, розроблено модель діяльності клінічного провізора у сфері клінічних випробувань лікарських засобів. Розроблено та впроваджено в практику програму тренінг-курсу для клінічних провізорів і фахівців у сфері клінічних випробувань лікарських засобів.

Історіографію політичної системи радянської України вказаного періоду розглянуто в контексті цивілізаційних викликів і зміни базових цінностей в системі людина - суспільство. Зазначено, що політичну систему радянської України 1920 - 1930-х pp. відображено у великому комплексі історіографічних джерел, який включає популярно-пропагандистські видання 1920 - 1930-х pp., перші дисертаційні розвідки кінця 1940-х - початку 1950-х pp., методологічні та історіографічні праці 1960-х - першої половини 1980-х pp. із обмеженим використанням архівних джерел, сучасний історіографічний дискурс. Наведено історіографічний аналіз літератури про роль більшовицької партії у становленні тоталітарної системи, рад як опори антидемократичного режиму. Визначено провідні тенденції у вітчизняній і зарубіжній історіографії щодо зрощення партійного і державного апарату та перетворення профспілок і громадських організацій у "приводні паси" від влади до мас. В історіографічному просторі простежено трансформацію НК - ДПУ - НКВС в каральні органи політичної системи, формування механізму політичного терору в радянській Україні 1920 - 1930-х pp.