Показано, що індивідуалізація лікування хворих на поліпи шлунка (ПШ) базується на визначенні семіотики макро- та мікроскопічних характеристик передпухлинних змін і малігнізації поліпозних розростань із врахуванням бактеріальної контамінації слизової оболонки органа. Доведено, що ендоскопічне сонографічне дослідження ультрабудови слизової будови шлунка (СОШ) є високоінформативним методом для диференційної діагностики захворювання на ПШ і рак шлунка. Зазначено, що під час взяття біопсійного матеріалу поліпозних розростань зоною обов'язкового діагностичного інтересу є СОШ в радіусі до 2 см від основи поліпа. Запропоновано вдосконалені методики ендоскопічної поліпектомії з метою профілактики можливих кровотеч.

  Скачати повний текст

Розроблено скринінгову програму стосовно раку шлунка (РШ) - перший етап раннього розпізнавання захворювання та складено адекватну анкету-опитувальник. Застосування створеної програми дозволяє вірогідно розпізнавати РШ на ранніх стадіях, а також розробити профілактичні заходи для запобігання йому. Вивчено етіопатогенетичні аспекти розвитку цієї хвороби. Зроблено кількісну оцінку факторів ризику та досліджено проблему раннього діагностування РШ. Вивчено фактори ризику та розвитку злоякісного процесу в пацієнтів, хворих на РШ. Проведено порівняльне оцінювання відповідних факторів у двох альтернативних групах, сформованих за обліком рандомізації. Пацієнтів розподілено за двома групами, до першої групи увійшли 312 осіб ("умовно здорових") з різними соматичними захворюваннями, але з вірогідним виключенням злоякісного процесу; до другої групи - 302 особи з вірогідно встановленим РШ. Відповідно до впровадження методу рангової правдоподібності (прогностичний коефіцієнт - J), з використанням якого кількісно оцінено та розподілено 22 фактора виникнення РШ за рангом. Виявлено найбільш значущі фактори ризику розвитку РШ, а саме: поліпи шлунка, наявність в анамнезі виразкової хвороби шлунка, споживання їжі всухом'ятку, тютюнопаління на тлі зловживання алкоголем, вживання досить гарячих продуктів; захворювання шлунка у найближчих родичів, надлишкове споживання солоних продуктів, перенесені операції на шлунку в минулому, "нульова" та знижена кислотність шлункової секреції, наявність хелікобактерної інфекції, робота за умов шкідливого виробництва (пайка кольорових металів, виробництво гуми, бітуму), використання гострих приправ і копчених продуктів, що дозволило диференціювати пацієнтів за групами ризику. За результатами дослідження визначено причини передпухлинних станів, з'ясовано причини захворювання у пацієнтів підвищеного ризику, виявлено розбіжності у ранній стадії захворювання та запропоновано шляхи своєчасної діагностики та лікування.

  Скачати повний текст

В дисертаційній роботі з метою удосконалення патоморфологічного прогнозування аденом і зубчастих новоутворень дистальної товстої кишки та агресивного перебігу колоректального раку досліджено: імуногістохімічні параметри проліферації та апоптозу (за експресією Ki-67, p53, каспази-3), неоангіогенезу (за експресією VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, CD34), експресії маркерів стовбурових клітин (CD44, ALDH1, EpCAM) в біопсійному матеріалі товстокишкових поліпів і в операційному матеріалі колоректальної аденокарциноми; імуногістохімічні параметри епітеліально-мезенхімального переходу (за експресією Е-кадгерину, β-катеніну, СK-20, віментину, α-SMA) і муцинового фенотипу (за експресією MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC, Cdx-2) в операційному матеріалі колоректальної аденокарциноми; молекулярно-генетичні параметри транскрипційної активності генів Ki-67, TP53, KRAS, CDH1, CTNNB1 в операційному матеріалі колоректальної аденокарциноми. Проведений порівняльний аналіз даних, отриманих для кожного окремого гістологічного різновида товстокишкового поліпа із різним ступенем виразності диспластичних змін, для поліпів з дисплазією високого ступеня та високодиференційованої колоректальної аденокарциноми, для кожної окремої стадії розвику колоректальної аденокарциноми, а також для неметастатичної та метастатичної карциноми.Визначено, що провідну роль в прогресуванні аденом ДТК відіграє дисплазія з підвищенням рівня проліферації та апоптозу епітелію, а також експресії EpCAM та кількості ALDH1+ клітин. Провідну роль в прогресуванні зубчастих утворень ДТК відіграє дисплазія з підвищенням рівня проліферації та апоптозу епітелію, в гіперпластичних поліпах – і збільшення кількості мікросудин. High-grade поліпи ДТК відрізняються від G1 КРА достовірно нижчими показниками експресії р53, VEGF-A, СD44, ALDH1, зубчасті утворення – і нижчим рівнем експресії Ki-67.При прогресуванні КРА від I до IV стадії зростає експресія мРНК KRAS, TP53 і експресія р53, знижується експресія мРНК Ki-67 і експресія Ki-67. Також знижуються експресія мРНК CDH1 і експресія Е-кадгерину, лишаються підвищеними експресія мРНК CTNNB1 і експресія β-катеніну. Одночасно знижується експресія CK-20, зростає експресія віментину і α-SMA. Метастатична КРА відрізняється від неметастатичної достовірно вищими показниками експресії мРНК KRAS, мРНК TP53 і р53, VEGF-A, VEGFR-2, віментину, α-SMA, MUC1, EpCAM, CD44, ALDH1 клітинами строми; достовірно нижчими показниками експресії мРНК гену Ki-67 і Ki-67, Е-кадгерину, CK-20, MUC2, MUC4.^UIn the thesis, in order to improve pathomorphological prognosis of adenomas and serrated lesions as well as the prognosis of colorectal cancer aggressiveness the following parameters were investigated: immunohistochemical parameters of proliferation and apoptosis (based on Ki-67, p53, caspase-3 expression), neoangiogenesis (based on VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, CD34 expression), stem cell markers expression (CD44, ALDH1, EpCAM) in colonic polyps biopsies and colorectal adenocarcinoma surgical material; immunohistochemical parameters of epithelial-mesenchymal transition (based on E-cadherin, β-catenin, СK-20, vimentin, α-SMA expression) and mucin phenotype (based on MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC, Cdx-2 expression) in colorectal adenocarcinoma surgical material; molecular-genetic parameters of Ki-67, TP53, KRAS, CDH1, CTNNB1 transcriptional activity in colorectal adenocarcinoma surgical material. Comparative analyzes of the data obtained for each histological type of colonic polyps with different degrees of dysplasia, for high-grade colonic polyps and well-differentiated colorectal adenocarcinoma, for each stage of colorectal adenocarcinoma progression, as well as for non-metastatic and metastatic carcinoma were carried out.In the thesis, it was established that epithelial dysplasia with increased proliferation and apoptosis levels, as well as increased EpCAM expression and increased number of ALDH1+ epitheliocytes and stromal cells play a key role in the progression of conventional adenomas of the distal colon. Epithelial dysplasia with increased proliferation and apoptosis levels plays a key role in the progression of serrated lesions of the distal colon, augmented by the increased number of microvessels in hyperplastic polyps exclusively. It was shown that high-grade conventional adenomas of the distal colon differ from G1 colorectal adenocarcinoma by significantly lower р53, VEGF-A, СD44 expression indexes, as well as significantly lower ALDH1 expression by stromal cells; serrated lesions differ by significantly lower Ki-67, p53, VEGF-A, VEGFR-2 expression indexes, as well as significantly lower СD44 and ALDH1 expression by stromal cells.During the colorectal adenocarcinoma progression from the Ist up to the IVth stage, transcriptional activities of KRAS and TP53 genes increase, whereas transcriptional activity of Ki-67 gene decreases, immunohistochemical р53 and Ki-67 expression indexes change accordingly. During the progression, transcriptional activity of CDH1 and E-cadherin expression level decrease, while transcriptional activity of CTNNB1 and β-catenin expression level keep elevated. At the same time, indicators of epithelial-mesenchymal transformation appear: CK-20 expression level decreases, vimentin and α-SMA expression levels increase. During the colorectal adenocarcinoma progression from the Ist up to the IInd stage, MUC1, VEGF-A, VEGFR-2, CD44 expression levels increase, as well as ALDH1 expression by stromal cells, whereas MUC2 and MUC4 expression levels decrease. The colorectal adenocarcinoma progression from the IInd up to the IIIrd stage differs by the elevation of Cdx-2 and EPCAM expression levels, while the progression from the IIIrd up to the IVth stage differs by the elevation of EPCAM expression level and ALDH1 expression level by both cancer сells and stromal cells. Metastatic colorectal adenocarcinoma differs from non-metastatic one by significantly higher mRNA KRAS, mRNA TP53 and р53, VEGF-A and VEGFR-2, vimentin, α-SMA, MUC1, EpCAM, CD44 expression levels, as well as higher ALDH1 expression by stromal cells; and by significantly lower mRNA Ki-67 and Ki-67, Е-cadherin and CK-20, MUC2 and MUC4 expression levels.

У структурі гінекологічної захворюваності нерідко спостерігається сполучення гіперпроліферативних процесів ендо- та міометрія. До них, насамперед, належать гіперплазія ендометрія (ГЕ), лейоміома матки та аденоміоз. Лейоміома матки – доброякісне моноклональне новоутворення, що утворюються з гладком’язових клітин і фібробластів матки; ГЕ – це патологічна проліферація залоз ендометрія зі збільшенням співвідношення залоз до строми у порівнянні з нормальним проліферативним ендометрієм; аденоміоз – доброякісний стан, що характеризується наявністю ектопічних ендометріальних залоз у підлеглому міометрії. Саме аденоміоз є однією з основних причин хронічних аномальних маткових кровотеч (АМК), що викликає увагу багатьох дослідників. Але в більшості випадків аденоміоз поєднується з такими гіперпроліферативними процесами (ГПП) матки, як міома, поліпи і ГЕ, що зумовлено спільними механізмами розвитку цих естрогензалежних станів, що супроводжуються також хронічним запальним процесом. У переважної кількості жінок в пременопаузі з наявністю супутньої екстрагенітальної патології та метаболічних розладів зростає частота радикального оперативного лікування у зв’язку з коморбідністю при таких захворюваннях.У більшості хворих з поєднаною патологією ендо- і міометрія помічається виражена клінічна симптоматика. До неї можна віднести хронічний тазовий біль, порушення з боку суміжних органів, проблеми з репродуктивною функцією, але найбільш частими симптомами, що супроводжують дану патологію, є АМК. Наслідком АМК у жінок з поєднаною патологією ендо- і міометрія є залізодефіцитна анемія (ЗДА), яка сприяє розвитку трофічних порушень в органах та тканинах, а в силу цього, призводить до погіршення якості життя.За період 2008-2013 рр. захворюваність на розлади менструальної функції у жінок репродуктивного віку збільшилась на 4,5 % (2008 р. - 10,52, 2013 р. - 11,02). Однак, остаточні дані про захворюваність та поширеність ТМК В Україні відсутні. В офіційній статистиці обліковуються загальні дані про порушення менструального циклу, що певною мірою відображають проблему аномальних маткових кровотеч.Через те, що захворювання ендометрія має коморбідний характер, частота радикального оперативного втручання у жінок пременопаузального віку з наявністю супутньої екстрагенітальної патології зростає. Суттєвим фактором ризику ГПП матки, які включають аденоміоз, міому матки і ГЕ, є наявність у жінок метаболічних порушень. Для жінок з доброякісними ГПП матки та метаболічним синдромом (МС) спостерігається збільшення частоти хронічних АМК. В сучасній епідеміологічній ситуації усіх країн світу серед населення характерна висока поширеність МС, частота якого коливається від 10,6 % у Китаї до 24 % у США. Також варто зазначити, що у жінок він спостерігається в 2,4 раза частіше, ніж у чоловіків. ?Досі складною є оцінка фенотипових характеристик гіперпластичних процесів ендометрія (ГПЕ) у пацієнток в пременопаузі при наявності нестабільного менструального циклу. З урахуванням того, що при ГПЕ можуть мати місце як вогнищеві або дифузні ураження, з різноманітними цитоархітектурними структурними та клітинними відмінностями, діагностика та прогнозування перебігу ГПЕ залишається складним завданням. ?При супутніх гіперпроліферативних захворюваннях міометрія, наприклад, аденоміозі, цитоархітектоніка ендометрія також зазнає змін. Наявність гетеротопічних ендометріальних включень в міометрії з порушенням гістологічної будови міометрія супроводжується гладком’язовою гіперплазією і змінами локального імунітету. Гетеротопії при аденоміозі є похідними базального, а не функціонального шару ендометрія і відповідно гірше реагують на гормональну терапію, ніж гетеротопії при зовнішньому ендометріозі . ?З розширенням молекулярних знань патогенезу, шляхів пов’язаних зі зменшенням прогресування захворювання, таргетна терапія стала найбільш перспективним напрямком досліджень сучасної медицини. Розробки персоналізованих терапевтичних засобів для лікування поєднаної гіперпроліферативної патології ендо- і міометрія вимагає ретельного дослідження молекулярних модуляцій та вивченню морфологічних змін даної патології. Оскільки ГЕ в основному є гормонзалежною патологією з високою експресією ER та/або низькою експресією PgR, вибір життєздатного підходу до розробки нової стратегії лікування захворювання може полягати у вивченні експресії рецепторів до статевих гормонів у пацієнток з поєднаною патологією. Таким чином, існує потреба у розробці диференційованих підходів до ведення і лікування пацієнток з ГПМ з урахуванням клініко-морфологічних особливостей стану ендо-і міометрія, що дозволить зменшити кількість рецидивів АМК, уникнути персистенції та прогресування ГЕ у порівнянні з традиційним лікуванням.^UIn the structure of gynecological morbidity, a combination of hyperproliferative processes of the endo- and myometrium is often observed. Adenomyosis is one of the main causes of chronic abnormal uterine bleeding (ABB), which attracts the attention of many researchers. But in most cases, adenomyosis is combined with hyperproliferative processes (GPP) of the uterus, such as fibroids, polyps and GE, which is due to the common mechanisms of development of these estrogen-dependent conditions, which are also accompanied by a chronic inflammatory process. In the majority of premenopausal women with accompanying extragenital pathology and metabolic disorders, the frequency of radical surgical treatment increases due to comorbidity with such diseases.In most patients with combined endometrial and myometrial pathology, pronounced clinical symptoms are observed. It can include chronic pelvic pain, disorders of adjacent organs, problems with reproductive function, but the most frequent symptoms accompanying this pathology are AMC. The consequence of AMC in women with combined endometrial and myometrial pathology is iron deficiency anemia (IDA), which contributes to the development of trophic disorders in organs and tissues, and because of this, leads to a deterioration in the quality of life. Official statistics record general data on menstrual cycle disorders, which to some extent reflect the problem of abnormal uterine bleeding. Due to the fact that the disease of the endometrium has a comorbid nature, the frequency of radical surgical intervention in women of premenopausal age with the presence of concomitant extragenital pathology is increasing. A significant risk factor for uterine GPP, which includes adenomyosis, uterine myoma, and GE, is the presence of metabolic disorders in women.For women with benign uterine GPP and metabolic syndrome (MS), there is an increase in the frequency of chronic AMC. In the modern epidemiological situation of all countries of the world, the high prevalence of MS among the population is characteristic, the frequency of which ranges from 10.6% in China to 24% in the USA. It is also worth noting that it is observed 2.4 times more often in women than in men. It is still difficult to assess the phenotypic characteristics of endometrial hyperplastic processes (HPE) in premenopausal patients with an unstable menstrual cycle. Taking into account the fact that HPE can occur as focal or diffuse lesions, with various cytoarchitectural structural and cellular differences, the diagnosis and prognosis of the course of HPE remains a difficult task. With accompanying hyperproliferative diseases of the myometrium, for example, adenomyosis, the cytoarchitectonics of the endometrium also undergoes changes. Heterotopias in adenomyosis are derived from the basal, not functional, layer of the endometrium and, accordingly, respond worse to hormonal therapy than heterotopias in external endometriosis. With the expansion of molecular knowledge of pathogenesis, pathways associated with reducing the progression of the disease, targeted therapy has become the most promising direction of research in modern medicine. The development of personalized therapeutic agents for the treatment of the combined hyperproliferative pathology of the endo- and myometrium requires a thorough study of molecular modulations and the study of morphological changes in this pathology. Since GE is mainly a hormone-dependent pathology with high expression of ER and/or low expression of PgR, a viable approach to develop a new strategy for the treatment of the disease may be to study the expression of receptors for sex hormones in patients with the combined pathology. Thus, there is a need to develop differentiated approaches to the management and treatment of patients with HPM, taking into account the clinical and morphological characteristics of the state of the endo- and myometrium, which will allow to reduce the number of recurrences of AMC, avoid the persistence and progression of GE in comparison with traditional treatment.