Досліджено особливості гетероциклізації 1,6-дизаміщених діімідазо[1,5-a; 1'5'-d]-піразин-(4H,9H)-5,10-діонів (ДІДКП) і змішаних похідних імідазол-4,5-дикарбонової кислоти. Розроблено методи синтезу нових похідних ДІДКП. Розглянуто можливості синтезу похідних імідазол-4,5-дикарбонової кислоти та 5-ароїлімідазол-4-дикарбонових кислот шляхом взаємодії одержаних ДІДКП з моно- та біфункціональними нуклеофілами. На підставі одержаних ДІДКП і 4,5-дизаміщених імідазолів розроблено принципово нові підходи до синтезу анельованих бі- та трициклічних систем.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Установлено, що за умов використання 1,4-нафтохінону в реакції гетеро-Дільса - Альдера з 5-(R-метиліден)ізороданінами відбувається спонтанна дегідрогенізація аддукту надлишком реагенту. Доведено можливість синтетичної утилізації 5-алкіліденізороданінів як гетеродієнів. Установлено, що взаємодія 5-етоксиметиліденізороданіну з ацетилендикарбоновою кислотою та її метиловим естром, ароїлакриловими кислотами та 1,4-нафтохіноном перебігає зі спонтанними перетвореннями [4+2]-аддукту, які містять не тільки встановлену раніше елімінацію молекули етанолу, а й декарбоксилювання та перегрупування подвійних зв'язків залежно від природи дієнофілу. Запропоновано нову каскадну "доміно"-реакцію, яка полягає у взаємодії 5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінів з акролеїном і поєднує гетеродієновий синтез і утворення циклічного напівацеталю.Запропоновано метод синтезу амідів карбонових кислот з групи поліциклічних тіопірано[2,3-d]тіазолів з використанням N,N-дициклогексалкарбодііміду (DCC). Проведено спрямований синтез 199-ти сполук, серед яких ідентифіковано 32 речовини з високою протипухлинною, антиоксидантною, протигіпоксичною, протитуберкульозною, протисудомною, гастропротекторною та противірусною активностями. Протипухлинний і антиоксидантний ефекти тіопірано[2,3-d]тіазолів виявлено вперше. На підставі вивчення ліпофільності сполук, COMPARE-аналізу, докінгу та QSAR-аналізу запропоновано рекомендації щодо раціонального дизайну потенційних протиракових агентів.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Досліджено гетероциклізації на основі амінодофенацилюючих реагентів. Розроблено препаративні синтези нових функціональнозаміщених похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, імідазо[2,1-b]тіазолу та інших гетероциклічних систем. Показано, що амідофенацилюючі реагенти спрямовано взаємодіють з дитіокарбаматом амонію, за цього синтезуються похідні 5-аміно-2-меркапто-1,3-тіазолу, які перетворено у невідомі раніше 2-ациламіно-тіазоло[2,3-b]тіазолієві солі. Установлено, що продукти конденсації 4-ациламіно-2-меркапто-1,3-оксазолів з метилхлорацетатом здатні до рециклізації, яка дозволяє вводити біофорний тіазолідин-2,4-діоновий фрагмент в положення 4 оксазольного кільця. З'ясовано, що продукти конденсації амідофенацилюючих реагентів з моно- та дизаміщеними тіосечовинами, а також тіосемікарбазонами у разі нагрівання в соляній кислоті рециклізуються, за цього синтезуються біофорні ди- та тризаміщені 2-тіогідантоїни. Проведено порівняння структур відомих біорегуляторів азольного ряду та різноманітних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та імідазо[2,1-b]тіазолу, одержаних на основі амідофенацилюючих реагентів, що дозволяє прогнозувати їх високу та різнобічну біофорність. Екпериментально підтверджено активуючий вплив деяких похідних 5-аміно- й 2,5-діаміно-1,3-тіазолу на ріст пшениці та кукурудзи.

  Скачати повний текст

Досліджено гетероциклізацію на основі амінодофенацилюючих реагентів, які виявилися придатними для препаративних синтезів ряду функціональних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, імідазо[1,2-a]азинів та іміадзо[2,1-b]азолів, які є потенційними біорегуляторами, а деякі з них виявилися ефективними імуностимуляторами, які підвищують проліферацію тимоцитів на 60 - 70 %, а фагоцитарну активність - у 1,5 рази.

  Скачати повний текст

Розроблено комплексний підхід до цілеспрямованої трансформації карбофункціоналізованих угруповань у положенні 4 піразольного ядра з метою конструювання біологічно активних ациклічних і гетероциклічних ансамблів і конденсованих систем. Запропоновано методологію синтетичного застосування 4-формілпіразолів і продуктів їх конденсації з рядом N- та C-нуклеофілів для побудови складних і перспективних біологічно активних молекул: піразоло[3,4-d]піридазинів, первинних, вторинних, третинних 4-піразолілметиламінів, 4-піразолілтіазолідин-4-онів, піразоліл-4-амінометилфосфонових кислот, піроло[2,3-d]піразолів, 5-[піразол-4-іл]-2-піразолінів, 4-(5-ізолксазоліл)піразолів, (піразол-4-іл)3,4-дигідропіримідин-2-онів(тіонів). Оптимізовано відомі та розроблено альтернативні високопродуктивні методи одержання 4-піразолкарбонових, піразол-4-оцтових, 3-(піразол-4-іл)пропенових, 2-(бензоїламіно)-3-піразол-4-ілпропанових, 2-аміно-3-(піразол-4-іл)пропанових кислот і вивчено їх хімічні властивості та напрямки синтетичного застосування. Встановлено, що піразол-4-карбонові кислоти та 4-амінометилпіразоли є зручними базовими системами для одержання високореакційних електрофільних реагентів: 4-ізоціанатопіразолів, 4-ізоціанатометилпіразолів, 4-карбонілізотіоціанатопіразолів, 4-ізотіоціанатометилпіразолів. Систематично досліджено поведінку одержаних електрофілів відносно типових нуклеофільних реагентів. Розроблено ефективний підхід до важкодоступних високореакційних 4-хлорометилпіразолів, на основі яких вперше одержано синтетично перспективні реагенти: 4-піразолілметилтрифенілфосфонієві солі, -тіоли, -тіо(ізотіо)ціанати, -азиди, -іміди, -ізоціанати, -ціаніди. Запропоновано нову методологію синтезу біологічно активних 4,5-дигідро-2Н-піразоло[4,3-c]хінолінів, яка грунтується на внутрішньомолекулярному арилюванні N-алкіл[3-(2-хлорфеніл)-4-піразоліл]метиламінів.

  Скачати повний текст

Встановлено напрямки реакцій карбенів ряду 1,2,4-триазола з карбодіімідами: з алкіларилкарбодіімідами одержуються 5-амідино-1,2,4-триазоли з дифенілкарбодіімідом 1,2,4-триазоло-спіро-імідазолідин. Вперше показано, що стабільні гетероароматичні 1,2,4-триазол-5-ілідени здатні реагувати з естерною функцією малонового естеру з утворенням цвіттерйонних сполук - 1-алкіл-3,4-діарил-1,2,4-фиазолій-5-(2-карбо-егоксивиніл-1-оксидів. Знайдене перетворення є першою карбеновою версією реакції Кляйзена. Прямою дією 1-трет-бутил-3,4-ціарил-1,2,4-фиазол-5-іліденів на солі міді(І), нікелю та паладію одержано відповідні біскарбенові комплекси солей металів. Вперше знайдено карбеноїдні перетворення мезойонної сполуки - 1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-З-феніліміду. У разі депротонування трет-бугоксидом калію за присутності кисню відбувається оксидація проміжного імідокарбену з утворенням 1,3-дифеніл-2-фенілазоамідину. Реакції мезойону з сіркою дають відповідний триазолтіон, а з бепзилідепмалононітрилом - продукт приєднання - 3-феніламіно-1,4-дифеніл-1,2,4-триазолій-5-(1,1-диціано-2-фенілетанід). З солями міді(І) утворюються відповідні моно- і біскарбенові комплекси. Встановлено, що йодид біс-(І-треш-бутил-3-феніл-4-и-бромфеніл-1.2,4-триазол-5-іліден)паладію проявляє каталітичні властивості у разі використання його в реакції дегалогенування галогенароматичних сполук.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Запропоновано оптимальні методи синтезу нових типів азолів з біофорними групами - потенційних біорегуляторів різної дії. Показано можливість їх легкого утворення з доступних похідних 5-меркапто-, 5-аміно і 5-гідразино-1,3-оксазолів, які містять біля центра C-4 різноманітні електроноакцепторні групи. Відзначено оригінальність трансформації похідних 5-гідразино-1,3-оксазолу у заміщені 1,3,4-оксадіазоли і 1,3,4-тіадіазоли. Серед нових азолів виявлено ефективні імуномодулятори, які підвищують фагоцитоз у щурів майже у 2 рази.

  Скачати повний текст

Розроблено препаративні методи синтезу 4-(2-метоксифеніл)-5-метил(феніл)-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону й їх S-похідних. Встановлено фармакологічну активність одержаних сполук і закономірності співвідношення структура - дія. Досліджено фізико-хімічні властивості синтезованих сполук. Вперше серед похідних 1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону, що мають метильний або фенільний і 2-метоксифенільний радикали, виявлено невідомі види біологічної активності (гіпохолестеринемічну та гіпоглікемічну дію). Відібрано найбільш перспективну біологічно активну "сполуку-лідер" і рекомендовано її для поглиблених доклінічних випробувань.

  Скачати повний текст

Розроблено загальні методи синтезу 5- та 4-фосфорильованих імідазолів на основі дослідження прямого фосфорилювання 1,2-заміщених імідазолів галогенідами фосфору (III). Встановлено, що взаємодія 1,2-заміщених імідазолів з галогенідами фосфору (III) призводить переважно до 5-фосфорильованих похідних. З'ясовано вплив електронодонорних властивостей замісника у положенні 2 на легкість і регіоселективність фосфорилювання. Одержано ряд імідазолілпохідних три- та п'ятивалентного фосфору. З'ясовано, що фосфорилювання 1- та 1,2-заміщених імідазолів галогенідами фосфору (III) відбувається за механізмом, який передбачає початкове утворення N(3)-фосфорильованих імідазолієвих солей. Показано, що взаємодія такого типу солей, що мають заміщене положення 2, з основами призводить до 5-фосфорильованих імідазолів. За наявності вільного положення 2 здійснено синтез раніше невідомих N-фосфорильованих імідазолієвих карбенів різної стійкості.

  Скачати повний текст

Розроблено препаративний метод синтезу конденсованих функціональнозаміщених піроло[b]піразинів. Встановлено, що взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу з похідними 2-ціанометил- та 2-тіохіназолону призводить до утворення суміші ізомерів - продуктів циклізації за атомами азоту 1-N і 3-N. Встановлено напрямок циклізації у взаємодії 3,4-дихлор-N-R-малеїмідів з 2-тіо-5-R-6-азаурацилами, 2-тіоурацилами та 2-тіохіназолом. Вивчено фізичні, хімічні, спектральні властивості синтезованих сполук.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Здійснено синтез та досліджено хімічні властивості фторовмісних NH- та N-хлоропіразолів та 1,2,3-триазолів з сульфонільною групою у молекулах гетероциклів. Розроблено нові методи синтезу фторовмісних похідних піразолів і 1,2,3-триазолів, що містять біля атома азоту водень, хлор або алькільні групи, а також 4-поліфторалкілзаміщених піримідинів, на базі 1,1-дигідрополіфторалкілсульфонів. Установлено, що хлорування 4-поліфторалкіл-5-арил(бензил)сульфоніл-1,2,3-триазолів призводить до утворення стабільних N-2-хлорозаміщених 1,2,3-триазолів у вигляді виключно одного регіоізомеру. Вивчено вплив поліфторалкільного й арил(бензил)сульфонільного замісників у молекулах піразолів і 1,2,3-триазолів на регіоселективність реакцій N-алкілування. Розроблено принципово новий шлях одержання синтетичних аналогів нуклеозидів з 4-(n-толілсульфоніл)-5-трифторометил-2H-1,2,3-триазолом у ролі нуклеїнової основи на прикладі реакції приєднання 2-хлоро-4-(n-толілсульфоніл)-5-трифторометил-2H-1,2,3-триазолу до подвійного зв'язку 3,4,6-три-O-ацетил-D-глікалю. Виявлено достатньо високий рівень противірусної активності синтезованих аналогів нуклеозидів.

  Скачати повний текст

Одержано карбенові комплекси срібла іонізованого типу реакцією 2-ацетокси-2H-бензімідазолінів з нітратом срібла. Синтезовано й випробовано щодо фармацевтичної активності певні карбенові прекурсори. Виявлено антимікробну активність похідних 3-арилокси-2-гіроксопропілімідазолу, 1,3-ди(n-хлорбензил)-2-ціанметил-2H-бензімідазоліну, 1-(n-хлорбензил)-3-[(2,4-дихлорфенокси)-2-гідроксипропіл]імідазолій хлориду. На його основі одержано неароматичний внутрішньомолекулярний карбеновий комплекс срібла.

  Скачати повний текст

За методом РСА встановлено хелатну будову комплексу з CuI. У реакціях синтезованих біскарбенів з сіркою та дифенілдіазометаном одержано їх перші органічні похідні - відповідні бістіон і бісазин. Виявлено вплив стеричних факторів алкільних замісників на напрямок реакції депротонування 1,3-діалкіл-4,5-дифенілзаміщених імідазолієвих солей, а саме: у випадку зі стерично екранованою сіллю утворюється карбен, а для стерично відкритої солі - імідазолон внаслідок легкого окиснення карбену в розчині. Вперше за умов депротонування нової карбеногенної солі-прекурсора 1,3-диметил-1,3-ді(1-адамантил)амідиній перхлорату гідридом натрію в ацетонітрилі та пропіонітрилі виявлено нуклеофільне заміщення аміно-групи проміжного діаміно-карбену на ціанметильний фрагмент з утворенням beta-діалкіламіноакрилонітрилів. Для споріднених циклічних солей - 1,3-ді(1-адамантил)-5-хлоро- і 1,3-ди(n-толіл)-5,6-дигідро-4H-піримідиній перхлоратів за аналогічних умов реакції відбувається in situ вклинення карбенів у C - H зв'язок ацетонітрилу з утворенням похідних 2-ціанометил-2H-азинів. У реакціях 1,2-дибензил-2-ціанометил-2H-бензімідазоліну з електрофільними агентами вперше показано синтетичні можливості 2-ціанометилазолінів як нових криптокарбенових реагентів. Взаємодія азоліну з нітрометаном і піперидином дає продукти C - H і N - H трансвклинення, з кислотами й алкілювальними агентами - відповідні бензімідазолієві солі, а з сіркою і органічними дисульфідами бензімідазол-2-тіон і сульфіди. Синтезовано та випробовано щодо біологічної активності деякі карбенові прекурсори та металокомплекси. Виявлено високу антимікробну активність для 1,3-ді(1-адамантил)амідину, 1,3-ді(1-адамантил)-4,5-дифенілімідазолій броміду та для срібно-бромідного комплексу 1,4-ді(1-адамантил)-1,2,4-триазол-5-ілідену. Для 1,3-ді(1-адамантил)-4,5-дифенілімідазолій броміду виявлено середній рівень протигрибкової активності.

  Скачати повний текст

Досліджено реакції фенілселенійтригалогенідів з 2-алкенілтіо-, 2-алкінілтіозаміщенимитієно[2,3-d]-піримідин-4(6)-онами та 1,3,4-оксадіазолами. Охарактеризовано будову одержаних сполук, визначено їх хімічні властивості та антимікробну активність. Вивчено гетероциклізацію 2-(2-пропенілтіо)-, 2-(2-пропінілтіо)тієнопіримідинів та 1,3,4-оксадіазолів під дією фенілселенійтригалогенідів. Досліджено гетероциклізацію похідних тієно[2,3-d]піримідинів під впливом таких електрофільних реагентів, як фенілселенійтригалогенідів. Встановлено, що напрямок циклізації та відповідна структура гетероциклічних форм залежить від природи похідних тієно[2,3-d]піримідину. Виявлено, що в результаті реакції фенілселенійтригалогенідів з похідними тієно[2,3-d]піримідину утворюються гетероцикли ангулярної будови, в яких селен перебуває у чотиривалентному стані. Просторову структуру одержаних селеновмісних сполук підтверджено двомірними NOESY спектрами. Показано, що утворення селеновмісних гетероциклів відбувається також під час взаємодії фенілселенійтригалогенідів з 2-заміщеними 5-R-1,3,4-оксадіазолами, в яких селен зв'язаний з атомом нітрогену. Розроблено нові методи синтезу функціональних гетероциклічних сполук, які містять селен у комбінації з нітрогеном і сульфуром. Обгрунтовано шляхи практичного використання синтезованих сполук.

  Скачати повний текст

Синтезовано нові високоефективні та малотоксичні сполуки з потенційною протимікробною, діуретичною, депримуючою, протизапальною, гепатопротекторною, імуностимулювальною, антиоксидантною, нейротропною активністю серед S-похідних 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, встановлено закономірності зв'язку хімічна будова - біологічна дія, виділено найбільш активні сполуки та наведено рекомендації щодо їх використання у поглиблених доклінічних випробуваннях. Будову синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, методами УФ-, ІЧ- та ПМР-спектроскопії, хімічними перетвореннями, рентгеноструктурним аналізом, в окремих випадках зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано піперидиній 2-(4-феніл-5(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацтат, який має антиоксидантну, імуностимулювальну, гепатопротекторну дію, нейротропний, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активніть та низьку гостру токсичність, а також нескладний у добуванні. Для піперидиній 2-(4-феніл-5-(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетату розроблено лабораторну методику добування та технічні умови синтезу.

  Скачати повний текст

Синтезовано нові високоефективні та малотоксичні сполуки з потенційною протимікробною, діуретичною, депримувальною, протизапальною, протинабряковою (щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією) активністю серед S-похідних 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону. Встановлено закономірності зв'язку "хімічна будова - біологічна дія", для поглиблених доклінічних випробувань виокремлено найбільш активні сполуки. Будову синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, методами УФ- та ІЧ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано використовувати морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який характеризується вираженим протинабряковим ефектом щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, а також помірною діуретичною дією, слабкою протизапальною активністю та низькою гострою токсичністю та є нескладним у добуванні. Для даного з'єднання розроблено та затверджено технічні умови, лабораторну методику добування та проект аналітичної нормативної документації.

  Скачати повний текст