Обгрунтовано й експериментально доведено наявність актопротекторної дії у нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну за звичайних і екстремальних умов перебування тварин. Встановлено, що актопротекторна активність похідних 4-оксо(аміно-) хіназоліну залежить та обумовлюється природою замісника в положенні 3, а саме наявністю n-карбоксифенільного залишку в положенні 3 4-оксихіназолінового циклу (ПК-66). Вперше доведено, що сполука-лідер 4[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (ПК-66) за величиною актопротекторного ефекту співставлялась з бемітилом, а в деяких випадках і перевершувала його за зазначеною дією. В механізмі актопротекторної дії сполуки ПК-66, як і бемітилу, провідну роль відіграють позитивні метаболічні зміни, що в кінцевому результаті зумовлюють збереження та збільшення енергетичного потенціалу в клітинах.

  Скачати повний текст

Розроблено спектрофотометричні методики кількісного визначення лікарських речовин, що містять первинну аліфатичну аміногрупу або є солями слабких органічних килот за реакцією з 1,3-диметилалоксаном, 4-нітро-, 4-бром- та 3-нітропохідними бензоілгідразону-1,4-бензохіноноксиму, які у фармацевтичному аналізі використано вперше. Визначено оптимальні умови та аналітичні характеристики їх реакцій з лікарськими речовинами, вивчено склад і хімічну будову одержаних сполук, а також можливості застосування даних реагентів як детекторів під час хроматографічного аналізу фармацевтичних препаратів у субстанції та в лікарських формах.

  Скачати повний текст

Вперше експериментально доведено, що аніліди хінолін-карбонових кислот є сполуками, які мають виражені діуретичний, гіпотензивний і дегідратаційний ефекти. Показано доцільність подальшого пошуку діуретиків з гіпотензивною активністю серед речовин зазначеної групи. Доведено, що зміни функціональної діяльності нирок під впливом карборену залежать від його дози, тривалості застосування та ступеня гідратації організму. Вперше показано, що карборен нормалізує порушення кислотно-лужної рівноваги (КЛР) і водно-електролітного обміну за умов артеріальної гіпертензії (АГ). З'ясовано механізми порушень водно-електролітного обміну у спонтанно гіпертензивних щурів, які проявляються ранньою гіперкреатинемією поряд з мікроальбумінурією і призводять до порушення функції нирок. Доведено, що механізми реалізації антигіпертензивного ефекту карборену базуються на зменшенні рідини в організмі у спонтанно гіпертензивних щурів, а також за рахунок прямої спазмолітичної дії на стінку судин. Вперше вивчено зміни КЛР в організмі інтактних тварин, за умов АГ і у разі патології нирок і перспективи корекції порушень КЛР карбореном. Показано, що порушення КЛР за умов АГ і на тлі метаболічного ацидозу, спричиненого хлористим амонієм, проявляються артеріальною гіпоксемією, зменшенням утилізації кисню тканинами, зниженням вмісту стандартного бікарбонату і, як наслідок, зменшенням суми буферних основ. Всі ці зміни нормалізуються за умов уведення карборену. Вперше доведено, що місцем локалізації діуретичного ефекту є дистальний і частково проксимальний відділи звивистих канальців нефрону.

  Скачати повний текст

Підтверджено антигіпоксичні й антиоксидантні властивості спіразидолу на моделях тетрахлорметанового гепатиту та ізадринового міокардиту у щурів, а антиексудативні властивості - на моделі керагенінового набряку у мишей. Зазначено, що на тлі тетрахлорметанового гепатиту спіразидол знижує вміст тіобарбітурової кислоти (ТБК)-реактантів і дієнових кон'югатів (ДК), підвищує рівень відновленого шлутатіону та супероксиддисмутази (СОД), знижує активність ферментів цитолізу (АлАТ і АсАТ), позитивно впливає на показник масового коефіцієнта печінки та подовжує тривалість життя щурів. Висвітлено, що на моделі ізадринового міокардиту введення спіразидолу (внутрішньошлунково у дозі 18,6 мг/кг щодоби протягом 4-х діб) сприяє нормалізації показників ЕКГ, зниженню рівня процесів ПОЛ у міокарді та сироватці крові, збільшенню утилізації енергії макроергічного зв'язку міокардинальними клітинами, що в цілому покращує скоротливу функцію серцевого м'яза.

  Скачати повний текст

Встановлено, що N-ацильні похідні S-(2-метилхінолін-4-іл)-L-цистеїну відносяться до мало- та нетоксичних сполук. Визначено наявність антирадикальної активності синтезованих сполук. Доведено, що на моделі гострого токсичного гепатиту введення щурам похідних N-ацил похідних S-(2-метилхінолін-4-іл)-L-цистеїнів захищає клітинні мембрани від впливу гемолітичних агентів, стабілізує мембрани гепатоцитів, метаболічні процеси та детоксикуючу функцію печінки. Розроблено препаративний метод синтезу перспективного гепатопротектора - динатрієвої солі N-сукциноїл-S-(2-етокси-2-метилхінолін-4-іл)-L-цистеїну, досліджено її специфічну дію. Встановлено, що механізм гепатопротекторної дії сполуки реалізується за рахунок антиоксидантних властивостей.

  Скачати повний текст

Проведено дослідження антирадикальної, антиоксидантної, мембраностабілізувальної, нейропротекторної активності S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну та встановлено залежність між їх хімічною будовою та біологічною дією. Встановлено, що подовження на метиленову групу карбонового ланцюга в 4-му положенні гетероциклу та наявність гідроксигрупи в карбоновому ланцюзі посилює антиоксидантну та нейропротекторну активність. Розроблено оптимальний метод синтезу натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти, проведено її доклінічні дослідження. На моделі окисного стресу in vivo (ішемія головного мозку) виявлено, що дана сполука проявляє виражену антиоксидантну й нейропротекторну дію, що перевищує ефективність еталону порівняння - пірацетаму.

  Скачати повний текст

Проведено скринінгові дослідження протизапальної та репаративної дії різних за складом варіантів мазі "Мірамеф". Визначено оптимальний склад препарату, який включає 1 % мефенамової кислоти, 0,5 % мірамістину, 2,5 % декспантенола та 3 % димексиду. Показано, що комбінована основа (суміш ПЕО-400 та ПЕО-1500 і пропіленгліколя) забезпечує помірну осмотичну (170 %) та виражену антиексудативну дію мазі "Мірамеф". На моделях алергічних контактних дерматитів, викликаних біхроматом калію та 2,4-динітрохлорбензолом, виявлено виражений лікувальний ефект мазі "Мірамеф", який забезпечується синергізмом фармакологічної дії мефенамової кислоти, диметилсульфоксиду та мазевої основи. Встановлено, що за вираженістю протизапальної та протиалергічної дії мазь "Мірамеф" не поступається активності глюкокортикоїдної мазі "Тридерм" і значно перевершує активність протизапальної мазі "Мефенат". На підставі вивчення ранозагоювальної дії мазі "Мірамеф" на моделях раневого процесу різної етіології встановлено, що завдяки оптимально підібраному комплексному складу мазь "Мірамеф" є ефективнішою, ніж відомі однокомпонентні препарати - протизапальна мазь "Мефенат", антибактеріальні засоби "Нітацид", мазь мірамістинова та ранозагоювальні мазі - метилурацилова, мірамістинова та "Бепантен". Проведено вивчення антиміробних властивостей мазі "Мірамеф" методом дифузії в агар і встановлено широкий спектр активності препарату по відношенню до збудників гнійно-септичної раневої інфекції: Staphylococcus aureus, Esherichia coli, Bacillus subtillis, Proteus mirabillis, Pseudomonas aeruginosa та Candida albicans. Останні підтверджено за умов in vivo на моделях кандідозної інфекції і на моделі гнійної рани, інфікованої сумішшю грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів - стафілокока та синегнійної палички. На підставі результатів токсикологічних досліджень встановлено, що мазь "Мірамеф" за нашкірного та внутрішньошлункового застосування є досить нешкідливою, не проявляє місцевоподразливої та алергізувальної дії.

  Скачати повний текст

Вперше проведено повний комплекс фармакологічних досліджень нової оригінальної комбінованої мазі, призначеної для лікування гнійно-запальної фази ранового процесу. З'ясовано, що нова мазь принципово відрізняється від існуючих на сучасному фармацевтичному ринку засобів можливістю одночасного впливу на більшість етіопатогенетичних механізмів розвитку та клінічних проявів захворювання. Вперше встановлено виражені протимікробні, протигрибкові, протизапальні, знеболювальні, ранозагоювальні властивості мазі, що визначають її фармакологічну дію на рановий процес. Вперше доведено, що мазь з амікацином є відносно нешкідливою та не виявляє дерматотоксичної дії. Обгрунтовано доцільність використання мазі з аміцином для лікування та профілактики інфекційних ускладнень ранового процесу.

  Скачати повний текст

Здійснено синтез N-заміщених 2-іміно-2H-1-бензопіран-3-корбоксамідів, їх 2-оксоаналогів і N-заміщених 2-(N-R-іміно)-2H-1-бензопіран-3-карбоксамідів. Запропоновано оптимальні умови синтезу 5-іміно-2-арил-3,5-дигідро-4H[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4,5-онів. Синтезовано 2-(1-адамантил)-4,5-дигідро-3H-[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4,5-діони. Досліджено взаємодію 2-оксо-2H-1-бензопіран-3-карбоксамідів з ацетоном. Вивчено рециклізацію 2-іміно-2H-1-бензопіран-3-карбоксамідів під впливом антранілової кислоти та її похідних. Запропоновано новий метод синтезу 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3H-хіназолін-4-онів та 2-(2-оксо-2H-1-безопіран-3-іл)-4H-3,1-бензоксазин-4-онів. Структуру синтезованих сполук підтверджено даними ІЧ-, УФ-, ЯМР-спектроскопії та мас-спектрометрії. Проведено фармакологічний скринінг протипухлинної, противірусної та протимікробної активностей синтезованих сполук.

  Скачати повний текст

З використанням фармакологічних, біохімічних, мікробіологічних, гематологічних та гістморфологічних методів досліджено гемостатичну активність та механізми дії сукцинату на різних моделях паренхіматозних і капілярних кровотеч та вивчено супутні види фармакологічної активності препарату. Показано, що сукцинат прискорює утворення тромбопластину, викликає гіперкоагуляцію в стадії генерації протромбінази, активує конверсію протромбіну в тромбін та прискорює перетворення фібриногенезу у фібрин під дією тромбіну. У дослідах in vitro встановлено, що препарат блокує активатори профібринолізину - стрептокіназу й урокіназу та пригнічує дію фібринолізину. Ці ефекти зумовлюють зменшення часу кровотечі з різаних ран печінки, нирок, легень і апоневрозу черевного м'яза. З'ясовано, що застосування сукцифенату у разі лікування кровотечі з виразки шлунка сприяє зупинці кровотечі вже після одноразового застосування. За результатами дослідження антирадикальної активності сукцифенату показано його здатність перехоплювати гідроксильні та супероксидні радикали на рівні препаратів порівняння.

  Скачати повний текст

Синтезовано нові функціонально заміщені похідні азапіримідинових основ та їх кон'югатів з феназин-1-карбоновою кислотою (ФКК-1). З використанням квантово-хімічного методу ab initio досліджено особливості їх просторової будови. Уперше змодельовано взаємодію цих сполук з каталітичним сайтом ДНК-залежної РНК полімерази фага Т7. Установлено можливий молекулярний механізм дії амінопохідних 6-азапіримідинів і композитних сполук на модельну мішень. З використанням методів обчислювальної біології виявлено здатність азапіримідин-нуклеозидів втручатися в механізм відбору "правильного" субстрату для синтезу нуклеїнових кислот. На базі модельної системи транскрипції in vitro серед синтезованих сполук виявлено групу ефективних регуляторів процесу синтезу РНК, а також перспективні речовини з фунгістатичними та протипухлинними властивостями.

  Скачати повний текст

Досліджено механізми антистресової дії меланіну. Запропоновано використовувати як показники впливу стресу на організм щурів нейро-дистрофічні ураження (виразки, ерозії, крововиливи) у слизовій оболонці шлунка, викликані методом іммобілізаційного стресу в модифікації Гройсмана та Каревіної. Виявлено виражену цитопротективну дію на слизову оболонку шлунка синтетичного меланіну і меланінів, продуцентами яких є чорні дріжджі Nadsoniella nigra var. hesuelica та дріжджоподібні гриби Nadsoniella nigra штам X-1. Доведено, що меланіни належать до речовин з антистресовими властивостями антиоксидантного механізму дії. Описано один з механізмів антистресової дії меланіну, який полягає у збільшенні генерації оксиду азоту, розкрито його важливу роль у цитопротекції. Розглянуто інші механізми антистресової дії меланіну, які полягають у стимуляції рецепторів активації проліферації пероксисом гама і зменшенні концентрації у крові гормону стресу кортизолу. Доведено, що застосування меланіну, продуцентом якого є дріжджоподібні гриби Nadsoniella nigra штам X-1, у поросят у період їх відлучення від свиноматок усуває їх захворюваність на 100 % і зменшує загибель тварин, що свідчить про підвищення резистентності їх організму.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Доведено, що даний біофлавоноїдний препарат реалізує свою фармакотерапевтичну ефективність шляхом регуляції прооксидантно-антиоксидантної рівноваги в організмі, тим самим запобігає розвитку розповсюдженої мембранопатії. Встановлено, що корвітин здатен нормалізувати вміст основних компонентів аденілнуклеотидної системи та рівень показників енергообміну, коригувати активність основних ферментів енергетичного гомеостазу та концентрацію головних компонентів вуглеводного обміну. Детоксикуюча та гепатопротекторна активності корвітину реалізуються за рахунок нормалізації функціонального стану печінки у разі калового перитоніту. Встановлено, що на етапі біотранспорту корвітин здатен прискорювати процеси детоксикації циркулюючих у крові щурів ендотоксини у разі калового перитоніті.

  Скачати повний текст

Показано, що в організмі щурів і мишей з калом виділяється тільки вихідна сполука, тобто аміксин піддається незначній біотрансформації. Абсолютна біологічна доступність аміксину за його перорального введення складає 70 %, підсистемна елімінація аміксину - 21 %. Для печінки (у разі перорального введення аміксину) та легеневої тканини (за внутрішньовенного введення) мишей спостерігається ефект первинного проходження через органи. Обгрунтовано переваги застосування нового інтегрального методу позамодельного аналізу процесів масопереносу ксенобіотика у системі "кров - тканина", який базується на формальному апараті фазової фармакокінетики для аналізу неповних кінетичних кривих. Розроблено комбіновану математичну модель, яка дозволяє показати, що приблизно 98 % аміксину, що надходить у тканину селезінки, елімінує у плазму крові, а 1 - 2 % необоротно зв'язується з тканиною. З'ясовано, що для процесів виведення аміксину з організму щурів за його одноразового перорального введення характерною є перевага процесів елімінації загального радіактивного матеріалу з калом (69 % введеної дози за 5 діб) надренальною екскрецією (10 %).

  Скачати повний текст

Досліджено проблему доклінічного визначення фармакокінетичного профілю оригінального потенційного антигіпоксанту - похідного пропілтіобарбітурової кислоти (сполуки I). Розроблено й оптимізовано систему методів кількісного визначення сполуки I та її метаболітів у біологічних середовищах in vitro та in vivo. Встановлено, що дана речовина в організмі щурів і мишей біотрансформується з утворенням 5-ізопропілтіобарбітурової кислоти та 5-ізопропілбарбітурової кислоти. Завдяки проведеному позамодельному аналізу встановлено закономірності та відмінності біотрансформації, розподілу та виведення вихідної сполуки та її метаболітів, які позитивно характеризують фармакокінетичний профіль нового потенційного лікарського засобу та є основою для подальшого вивчення його фармакокінетичних ефектів, прогнозування можливих механізмів дії, розробки схем застосування, впровадження в клінічну практику. Виявлені особливості фармакокінетики дослідженої сполуки у тварин різних видів є передумовою для більш точної екстраполяції одержаних даних на організм людини. Розроблено нові методи математичного аналізу "швидких" процесів розподілу сполук в організмі, які дозволяють оцінити їх внесок у фармакокінетичні процеси та підвищити точність і вірогідність фармакокінетичних досліджень.

  Скачати повний текст

Досліджено фармакокінетику (всмоктування, розподіл, метаболізм та елімінацію) циназепаму, що володіє снодійною, протисудомною та анксіолітичною дією. Розроблено систему методів, яка забезпечує кількісну оцінку процесів метаболізму, розподілу в організмі введеної різними шляхами відповідної дози циназепаму й елімінації сполуки та її метаболітів. Вперше за умов об'єднання методів радіохроматографічного та ферментативного аналізів з'ясовано будову метаболітів, що утворюються в організмі експериментальних тварин біохімічним (гідролітичним) способом. Визначено внесок ферментів органів (мозок, печінка) та плазми крові в загальний об'єм перетворення циназепаму до норциназепаму. На підставі використання методу Мангельсдорфа розраховано константи швидкості утворення норциназепаму в гомогенатах органів і тканин мишей. Проведено їх порівняння з кінетичними параметрами процесів всмоктування, метаболізму (біотрансформації) й елімінації циназепаму. З'ясовано взаємозв'язок вмісту циназепаму та норциназепаму у головному мозку з динамікою швидкооборотних фармакологічних ефектів (протисудомних) після їх введення мишам. Доведено, що норциназепам відіграє визначальну роль у протисудомній дії циназепаму.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Обгрунтовано доцільність профілактичного застосування похідного тіазолідину (Les-15) у разі гіпоксичного синдрому. Розроблено режим дозування й експериментально доведено, що максимальний протигіпоксичний ефект сполука реалізує за її внутрішньоочеревинного введення з дози 82,5 мг/кг за 48 хв до початку моделювання патології. Протигіпоксична дія похідного тіазолідину базується на здатності запобігати формуванню розповсюдженої мембранопатії за рахунок істотного зниження інтенсивності генерації та накопичення вільних радикалів, а також ефективної регуляції прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу у тканинах щурів за умов гострої нестачі кисню. Протекторна активність Les-15 зумовлена значним позитивним впливом на енергетичний обмін шляхом збереження фонду АТФ та модифікації активності ферментів, а також ефективною корекцією метаболічного ацидозу за умов дослідженої форми гіпоксії. Профілактиче застосування сполуки призводить до збереження активності компонентів мікросомального та мітохондріального електротранспортного ланцюгів, а також посилення функціонування захисно-компенсаторних реакцій організму на етапі біотранспорту ендотоксинів за умов гіпоксії замкнутого простору.

  Скачати повний текст

Теоретично обгрунтовано й експериментально доведено наявність актопротекторної дії у нових похідних адамантану за звичайних і ускладнених умов (у разі гіпо-, гіпер- та нормотермії, гіпоксії, гіпокінезії). Установлено залежність актопротекторної активності адамантанів від наявності в їх хімічній структурі певних радикалів, а саме: морфоліну (ЮК-1, адемол), діетиламіну (ЮК-4), N-2-фторфенілпіперазинилу (ЮК-16), N-3-хлорфенілпіперазинилу (ЮК-20). Серед досліджених адамантанів виявлено сполуку ЮК-1 (адемол), конкурентоспроможну з еталонним актопротектором бемітилом. Доведено більшу ефективність використання адемолу з застосуванням моделей фізичного навантаження (плавальної проби, бігу у третбані, статичної витривалості) у зіставленні з бемітилом. Зроблено припущення, що механізм актопротекторної дії адемолу, як і бемітилу, зумовлений їх протигіпотоксичними властивостями та здатністю стимулювати синтез РНК і ДНК у печінці та, можливо, білків-ферментів енергетичного обміну. Це призводить до перебудови метаболізму у клітині, а саме: збільшення енергетичного потенціалу (усунення енергодефіциту у скелетних м'язах і збереження вуглеводних резервів) та відновлення прооксидантно-антиоксидантної рівноваги. На підставі результатів проведених морфологічних досліджень внутрішніх органів щурів установлено, що введення адемолу щоденно на фоні 15-денної гіпокінезії, подібно до бемітилу, сприяє зменшенню ознак дистрофічних змін і посиленню регенераторних процесів у печінці, серці, нирках, наднирниках і скелетних м'язах тварин.

  Скачати повний текст