Обгрунтовано та розроблено концептуальні основи та практичні рекомендації щодо підвищення інвестиційної привабливості сільськогосподарських підприємств. Проаналізовано діяльність сільськогосподарських підприємств з метою оцінювання прибутковості, термінів повернення інвестованих коштів і мінімізації інвестиційних ризиків. Уточнено етапи здійснення інвестиційного процесу сільськогосподарських підприємств у контексті їх інвестиційної привабливості. Визначено методичні підходи щодо оцінювання рівня інвестиційної привабливості сільськогосподарських підприємств шляхом поєднання основних фінансових показників з рівнем землезабезпеченості підприємств і сумою зовнішніх і внутрішніх інвестицій у конкретні сільськогосподарські підприємства районів та оцінювання даних результатів за бально-рейтинговою шкалою. Встановлено методику оцінювання інвестиційної привабливості сільськогосподарських підприємств, яка показує залежність фінансових результатів від інтенсивності інвестиційних потоків, а також вплив обсягу інвестицій в основний капітал сільського господарства на показники соціальної ефективності.

  Скачати повний текст

Дисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних та ефективних методів синтезу нових лінійно функціоналізованих та гетероанельованих піразоло[1,5-a]піразинів на основі 4-галогенопіразоло[1,5-а]піразинів, піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів, 4-гідразинопіразоло[1,5-а]піразинів та похідних піразоло[1,5-а]піразин-4-карбонових кислот. Наукова новизна одержаних результатів. Показана ефективність використання піразол-5-карбонових кислот як базових будівельних блоків у вдосконаленому варіанті синтезу піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів, галогенуванням яких трихлорооксидом фосфору або трибромідом фосфору отримані 4-хлоро(бромо)піразоло[1,5-а]піразини, а тіонуванням пентасульфідом фосфору – піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіони.На основі реакцій 4-галогенопіразоло[1,5-а]піразинів із алкіламінами та тіофенолами, а піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів із функціональними алкілуючими реагентами синтезовані нові 4-аміно(тіо)заміщені піразоло[1,5-а]піразини, які виявляють задовільну антибактеріальну та фунгіцидну активність.Знайдені умови перебігу Pd-каталізованої реакції крос-сполучення за Сузукі-Міяура 4-бромопіразоло[1,5-а]піразинів із арил(гетерил)борними кислотами, які дозволили отримати низку раніше невідомих 4-арил(гетерил)піразоло[1,5-а]піразинів. Конденсацією 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із трет-бутил ціаноацетатом, яка реалізується через стадію утворення трет-бутил [ціано(піразоло[1,5-a]піразин-4(5H)-іліден)етаноатів], синтезовані (піразоло[1,5-a]піразин-4-іл)ацетонітрили, використані для одержання похідних нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]піридо[2,1-c]піразину.Pd-каталізованим карбонілюванням 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів при підвищеному тиску синтезовані метил піразоло[1,5-a]піразин-4-карбоксилати, які через проміжні нітрили модифіковані у відповідні амідоксими та амідини. Циклоконденсація отриманих амідоксимів із трифтороцтовим ангідридом або етил хлороформіатом, а амідинів – із ацетооцтовим естером або етоксиметиленмалоновим естером виявилась ефективною для синтезу нових 4-(1,2,4-оксадіазоліл)- та 4-піримідинілзаміщених піразоло[1,5-a]піразинів. Розроблено зручний метод синтезу перших представників нової гетероциклічної системи піразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-b]хіназоліну, який базується на [2+4]-циклоконденсації 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із антраніловими кислотами.На основі етил імідазо[1,5-а]піразоло[5,1-с]піразин-1-карбоксилатів, одержаних реакцією [2+3]-диполярного циклоприєднання 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із етил ізоціаноацетатом, синтезовані їх нові похідні із карбоксильною, гідроксиметильною та формільною групами, які видаються перспективними скафолдами для дизайну біологічно важливих сполук.Встановлено, що 4-гідразинілпіразоло[1,5-а]піразини, отримані селективною реакцією 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із гідразингідратом, реагують із моноцентровими (триетилортоформіат, оцтовий ангідрид, етилхлороформіат, фенілізотіоціанат, азотистоводнева кислота) і біцентровим (діетилоксалат) реагентами із утворенням відповідних 1,2,4-триазоло-, тетразоло- та 1,2,4-триазиноанельованих похідних. Взаємодією із ацетилацетоном та етоксиметиленпохідними малононітрилу і етилціаноацетату синтезовані 4-(1-піразоліл)заміщені піразоло[1,5-а]піразини.Практичне значення одержаних результатів полягає у розробленні препаративно зручних методів синтезу 4-галогено- та 4-гідразинопіразоло[1,5-а]піразинів як ефективних синтетичних темплатів для конструювання широкого спектру біоперспективних лінійно-функціоналізованих та гетероанельованих похідних. Методами біоскринінгу встановлено, що 4-амінозаміщені піразоло[1,5-а]піразини проявляють помірну протимікробну активність по відношенню до бактерій S. aureus 209, B. subtilis ATCC6633, M. luteus 4698 та грибів С. ablicans 669/1080 і С. krusei ATCC 6258, а значення мінімальної бактеріостатичної та бактеріоцидної (МБсК, МФсК) концентрації N-бензилпіразоло[1,5-а]піразин-4-аміну по відношенню до штаму M. luteus ATCC 4698 свідчить про більшу її активність, порівняно із препаратом «Кетодин». В той же час, серед 4-S-заміщених піразоло[1,5-a]піразинів виявлені перспективні похідні з антибактеріальною активністю. Зокрема, 4-[(4-фторофеніл)тіо]піразоло[1,5-а]піразин виявився активним стосовно тест-культур S. аureus, 4-[(4-хлорофеніл)тіо]-2-метилпіразоло[1,5-а]піразин – стосовно S. aureus та M. luteum, а 1-(4-фторофеніл)-2-(піразоло[1,5-а]піразин-4-ілтіо)етан-1-он має виражену протигрибкову дією по відношенню до тест-культури гриба A. niger.Ключові слова: піразоло[1,5-a]піразин-4(5Н)-они(тіони), 4-галогено(гідразино)піразоло[1,5-a]піразини, похідні піразоло[1,5-a]піразин-4-карбонових кислот, структурна модифікація, лінійна функціоналізація, гетероанелювання, біологічна активність, нова гетероциклічна система^UThe thesis is devoted to developing efficient preparative of synthesis of novel linearly functionalized and heteroannulated pyrazolo[1,5-a]pyrazines based on 4-halopyrazolo[1,5-a]pyrazines, pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)-thiones, 4-hydrazinylpyrazolo[1,5-a]pyrazines and pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4-carboxylic acid derivatives. Scientific novelty. The efficiency of using pyrazole-5-carboxylic acids as basic building blocks in the improved version of the synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones was shown. 4-Chloro(bromo)pyrazolo[1,5-a]pyrazines and pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)-thions were synthesized from pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones using phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide and phosphorus pentasulfide, respectively.New 4-amino(thio)substituted pyrazoles[1,5-a]pyrazines with satisfactory antibacterial and fungicidal activity were synthesized by the method, based on the reaction of 4-halopyrazolo[1,5-a]pyrazines with alkylamines and thiophenols or the alkylation of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-thiones with functionalized alkyl bromides.The conditions for Pd-catalyzed cross-coupling by Suzuki-Miaura of 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines with aryl(hetaryl)boric acids were determined, which allowed to obtain a number of previously unknown 4-aryl(hetaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrazines.Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylacetonitriles were synthesized by condensation of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with tert-butyl cyanoacetate, via formation of tert-butyl cyano(pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ylidene)ethanoates. Synthesized 2-azahetarylacetonitriles were used to obtain derivatives of a new pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,1-c]pyrazine system.Methyl pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4-carboxylates were synthesized by Pd-catalyzed carbonylation of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines under increased pressure. These esters were converted into the corresponding amidoximes and amidines through intermediate nitriles. Cyclocondensation of amidoximes with trifluoroacetic anhydride or ethyl chloroformate, and cyclocondensation of amidines with the acetoacetic ester or ethoxymethylenemalonic ester were found to be effective for the synthesis of new 4-(1,2,4-oxadiazolyl)- and 4-pyrimidinyl-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines.A convenient method for the synthesis of the first representatives of the new heterocyclic system of pyrazolo[5',1':3,4]pyrazino[2,1-b]quinazoline, based on [2+4]-cyclocondensation of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with anthranilic acids, were developed.Ethyl imidazo[1,5-a]pyrazolo[5,1-c]pyrazine-1-carboxylates, obtained by the reaction of [3+2]-dipolar cycloaddition of of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with ethyl isocyanoacetate, have been successfully used to yield their new derivatives with carboxyl, hydroxymethyl and formyl groups, promising scaffolds for the design of biologically important compounds.The 4-hydrazinylpyrazolo[1,5-a]pyrazines obtained by selective reaction of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with hydrazine hydrate were found to undergo a reaction with with monocentric (triethyl orthoformate, acetic anhydride, ethyl chloroformate, phenyl isothiocyanate, nitrous acid) and bicentric (diethyl oxalate) reagents to give corresponding 1,2,4-triazolo-, tetrazolo- and 1,2,4-triazinoannulated derivatives. 4-(1-Pyrazolyl)-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines were synthesized by reaction with acetylacetone and ethoxymethylene derivatives of malononitrile and ethyl cyanoacetate.The practical application: developing effective preparative methods for the synthesis of 4-halogeno- and 4-hydrazinylpyrazolo[1,5-a]pyrazines as effective synthetic templates for the construction of a wide range of bioperspective linearly functionalized and heteroannulated derivatives. Bioscreening methods have shown that 4-aminosubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines demonstrate moderate antimicrobial activity against bacteria S. aureus 209, B. subtilis ATCC6633, M. luteus 4698 and fungi C. ablicans 669/1080 and C. krusei ATCC 6258, and the value of the minimum bacteriostatic and bactericidal (MBC) concentration of N-benzylpyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-amine in relation to the strain M. luteus ATCC 4698 indicates its higher activity compared to the drug “Ketodine”. At the same time, promising derivatives with antibacterial activity have been identified among the 4-S-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines. In particular, 4-[(4-fluorophenyl)thio]pyrazolo[1,5-a]pyrazine was active against S. aureus test cultures, 4-[(4-chlorophenyl)thio]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrazine showed activity against S. aureus and M. luteum, and 1-(4-fluorophenyl)-2-(pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylthio)ethan-1-one has a pronounced antifungal effect against the test culture of the fungus A. niger.Keywords: pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)-ones(thiones), 4-halo(hydrazinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrazines, pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4-carboxylic acid derivatives, structural modification, linear functionalization, heteroannulation, biological activity, new heterocyclic system.