Скачати повний текст

У дисертаційній роботі наведено експериментальне дослідження розробки спектрофотометричних і хроматографічних методик визначення аторвастатину та лізиноприлу в субстанціях та лікарських засобах. Розроблено та валідовано УФ-спектрофотометричні методики визначення аторвастатину кальцію та лізиноприлу в моно-препаратах. Розроблено та валідовано спектрофотометричні методики кількісного визначення лізиноприлу у складі готових лікарських форм за нінгідриновою реакцією та реакцією з купруму (II) сульфатом. Розглянуто можливість застосування методу диференціальної спектрофотометрії за реакцією з бромфеноловим синім (БФС) із використанням максимуму поглинання продукту реакції за довжини хвилі 594 нм. Запропоновано хроматографічні умови та розроблено ВЕРХ-методику кількісного визначення аторвастатину кальцію та його домішок в таблетках. Хроматографічні колонки Shim-Pack XR-ODS II (75 мм x 3 мм, 2.2 мкм) та Agilent Poroshell C18ec (100 мм x 4.6 мм, 2.7 мкм) продемонстували відмінні результати в розділенні аторвастатину та його домішок. Розроблена валідована методика визначення аторвастатину кальцію та його домішок в таблетках є екологічнішою за фармакопейну та всі інші раніше опубліковані методики визначення домішок аторвастатину кальцію, експресною для рутинних аналізів у лабораторіях контролю якості фармацевтичних компаній. Розроблено та валідовано хроматографічні методики визначення одночасного визначення аторвастатину кальцію та лізиноприлу в бінарній суміші та лікарських засобах з використанням хроматографічних колонок Purospher C8 STAR, Zorbax C8 Rx, LiChrosorb C8, Waters Spherisorb ODS1. Запропоновано методологію щодо розробки ВЕРХ-методики одночасного кількісного визначення двох АФІ з значними відмінностями у фізико-хімічних властивостях. Розроблені спектрофотометричні методики визначення лізиноприлу та аторвастатину у таблетках для застосування з метою проведення тесту «Розчинення» є коректними, експресними та доступними. Новизна розробок підтверджена патентами України на корисну модель.^UThe thesis presents an experimental study of the development of spectrophotometric and chromatographic methods for the determination of atorvastatin and lisinopril in substances and medicinal products. UV-spectrophotometric methods for the determination of atorvastatin calcium and lisinopril in mono-preparations have been developed and validated. Spectrophotometric methods for the quantitative determination of lisinopril in the composition of ready-made dosage forms by the ninhydrin reaction and the reaction with copper (II) sulfate have been developed and validated. It was considered the possibility of applying the method of differential spectrophotometry by reaction with bromophenol blue (BPB) using the maximum absorbance of the reaction product at a wavelength of 594 nm. Chromatographic conditions have been proposed and HPLC method has been developed for the quantitative determination of atorvastatin calcium and its impurities in tablets. Chromatographic columns Shim-Pack XR-ODS II (75 mm x 3 mm, 2.2 μm) and Agilent Poroshell C18ec (100 mm x 4.6 mm, 2.7 μm) have demonstrated excellent results in the separation of atorvastatin and its impurities. The developed validated method for determining atorvastatin calcium and its impurities in tablets is more environmentally friendly than the pharmacopoeia and all other previously published methods for determining atorvastatin calcium impurities, express for routine analyzes in quality control laboratories of pharmaceutical companies. Chromatographic methods for the simultaneous determination of atorvastatin calcium and lisinopril in a binary mixture and medicinal products using Purospher C8 STAR, Zorbax C8 Rx, LiChrosorb C8, Waters Spherisorb ODS1 chromatographic columns have been developed and validated. A methodology for the development of HPLC method for the simultaneous quantitative determination of two APIs with significant differences in physicochemical properties is proposed. It can be concluded that the developed spectrophotometric methods for the determination of lisinopril and atorvastatin in tablets for use in order to conduct the “Dissolution” test are correct, express and available. Novelty of developments is confirmed by patents of Ukraine for a useful model.

Об’єкт, предмет, мета і завдання дисертації «Криптовалюти як об’єкт цивільних прав: порівняльно-правовий аналіз» зумовили наступну її структуру: ?Розділ 1. Розкрито принципи функціонування технології розподіленого реєстру і юридичне значення досягнення консенсусу відносно його стану у певний момент часу для вирішення проблеми подвійних витрат; надано авторський варіант дефініції «криптовалюта», оцінено пропозиції інших дослідників; розкрито співвідношення термінів «віртуальні активи», «криптоактиви», «криптовалюта», «віртуальна валюта», «цифрова валюта», «цифрові гроші», «електронні гроші»; наведена класифікація криптоактивів; наведено схему класифікації грошей і квазі-грошових інструментів у співвідношенні з криптоактивами; визначено характерні ознаки криптовалюти як об’єкта цивільних прав і співставлено її з традиційними групами об’єктів; визначено, що до 2019 року криптовалюта відповідала ознакам категорії «інше майно» згідно ст.177 ЦК України; на основі вчення Карла Менгера критикується віднесення криптовалюти до нематеріальних благ; обґрунтовано позицію щодо визначення у ЦК України такого об’єкту цивільних прав як цифрові приватні (нефіатні) гроші, зокрема децентралізована віртуальна валюта; проведено огляд наукових досліджень по темі.Розділ 2. Зроблено порівняльний аналіз правового регулювання криптовалюти в ЄС, ЄАВТ, СНД, англо-саксонських країнах, країнах Азії, Африки та Латинської Америки. Встановлено, що місце криптовалюти в системі об’єктів цивільних прав визначається по-різному: як законний платіжний засіб, резервна валюта, нефіатний платіжний засіб (цифрові приватні гроші, цифрова валюта), аналог іноземної валюти, фінансовий інструмент (біржовий актив) з функцією засобу обігу, нематеріальний (віртуальний) актив взаємозамінного характеру з функціями засобу обігу і платежу (квазі-гроші) або без однієї чи обох функцій; товар, майнові права, цінні папери тощо.Розділ 3. Оглянуто правові позиції щодо статусу криптовалюти та законопроекти, зареєстровані у 2017-2020 рр.; досліджено чинне і перспективне законодавство щодо статусу і обігу криптовалюти. Встановлено, що Закон України «Про віртуальні активи» є рестрикційним (забороняє виконання ними функцій засобу обігу і платежу) і погіршує існуюче правове становище суб’єктів права. На прикладах господарської і судової практики (договори купівлі-продажу, позики, створення твору на замовлення, інвестиційні тощо) доведено, що статус криптовалюти як нематеріального блага суперечить реальній правовій природі даного активу і не забезпечує учасників правовідносин ефективними засобами правового захисту.Наукова новизна результатів:1)?вперше: запропоновано авторську класифікацію форм і видів існування грошей, включно з криптовалютою; обґрунтовано потребу визначення нового об’єкту цивільних прав - цифрових приватних (нефіатних) грошей, зокрема децентралізованої віртуальної валюти; опрацьовано авторську дефініцію криптовалюти; обґрунтовано концептуальну помилковість віднесення криптовалюти до нематеріальних благ; обґрунтовано потребу перегляду правового статусу біткоїна у зв’язку з його оголошенням законним платіжним засобом у ряді країн; запропоновано після визнання Україною грошової природи криптовалюти визнати її допустимим засобом виплати зарплати.2)?удосконалено: визначення поняття інформація (доповнено дефініцію ст.200 ЦК України призначенням даного об’єкта прав); класифікацію об’єктів цивільних прав у ст.177 ЦК України в частині безготівкових грошей і електронних цінних паперів.3)?дістали подальшого розвитку: класифікація криптоактивів за їх правовою природою; обґрунтування відмінності криптовалют від електронних грошей; пропозиції щодо нормативного посилення ролі гривні в економіці; пропозиції по удосконаленню нормативної бази України. Запропоновано нові редакції ст.177, 192, 533 ЦК України, ст.198 ГК України, зміни до ст.32, 34 Закону України «Про Національний банк України», ст.290 ЦПК України, ст.3685 КК України, ст.46 Закону України «Про запобігання корупції», ст.1 Закону України «Про запобігання та протидію легалізації (відмиванню) доходів, одержаних злочинним шляхом, фінансуванню тероризму та фінансуванню розповсюдження зброї масового знищення», обґрунтовано необхідність змін до Законів України «Про платіжні послуги», «Про валюту і валютні операції» і «Про віртуальні активи».^UThe object, subject, purpose, and task of the dissertation "Cryptocurrencies as an object of civil rights: a comparative legal analysis" determined its following structure:Section 1. The principles of DLT operation and the legal significance of reaching a consensus regarding its state at a certain point in time to solve the problem of double spending are disclosed; the author's version of the definition of "cryptocurrency" is provided, the proposals of other researchers are discussed; the correlation between the terms "virtual assets", "cryptoassets", "cryptocurrency", "virtual currency", "digital currency", "digital money", "electronic money" is revealed; the classification of cryptoassets is given; the classification scheme of money and quasi-monetary instruments in relation to crypto-assets is given; characteristic features of cryptocurrency as an object of civil rights are determined and it compared with traditional groups of objects; it was determined that until 2019, cryptocurrency met the characteristics of the "other property" category according to art.177 of the Civil Code of Ukraine (CCU); on the basis of the theory of Karl Menger, the classification of cryptocurrency among intangible goods is criticized; the position regarding the definition in the CCU of such an object of civil rights as digital private (non-fiat) money, in particular decentralized virtual currency is argued; a review of scientific research on the topic was carried out.Section 2. A comparative analysis of the legal regulation of cryptocurrency in the EU, EFTA, CIS, Anglo-Saxon countries, countries of Asia, Africa, and Latin America is made. It has been found that the place of cryptocurrency in the system of civil rights objects is defined in different ways: as a legal tender, a reserve currency, a non-fiat tender (digital private money, digital currency), a foreign currency analog, a financial instrument (exchange asset) with the function of a means of circulation, an intangible (virtual) asset of an interchangeable nature with the functions of a means of circulation and payment (quasi-money) or without one or both functions; goods, property rights, securities, etc.Section 3. Legal positions on the status of cryptocurrency and bills registered in 2017-2020 are reviewed; the current and prospective legislation regarding the status and circulation of cryptocurrency has been researched. It was found that the Virtual Assets Act is restrictive (it prohibits VA from performing the functions of a means of circulation and payment) and worsens the existing legal position of persons. On the examples of business and judicial practice (sales contracts, loans, creation of works to order, investment contracts, etc.), it is proven that the status of cryptocurrency as an intangible asset contradicts the real legal nature of this asset and does not provide participants in legal relations with effective means of legal protection.The scientific novelty of the results:1) for the first time: an author's classification of the forms and types of the existence of money, including cryptocurrency, is proposed; the need to define a new object of civil rights - digital private (non-fiat) money, in particular, decentralized virtual currency - is substantiated; the author's definition of cryptocurrency was developed; the conceptual fallacy of classifying cryptocurrency as intangible goods are substantiated; the need to review the legal status of BTC in connection with its announcement as a legal tender in several countries is justified; it is suggested that after Ukraine recognizes the monetary nature of cryptocurrency, it should be recognized as a permissible means of salary payment.2) improved: the definition of the concept of information (the definition of art.200 of the CCU was supplemented by the designation of this object of rights); classification of objects of civil rights in art.177 of the CCU in the part of non-cash money and electronic securities.3) received further development: classification of cryptoassets according to their legal nature; substantiating the difference between cryptocurrencies and electronic money; proposals regarding the regulatory strengthening of the role of UAH in the economy; proposals for improving the regulatory framework of Ukraine. New editions of art.177, 192, 533 of the CCU, art.198 of the Commercial Code of Ukraine, amendments to art.32, 34 of the National Bank of Ukraine Act, art.290 of the Civil Procedural Code of Ukraine, art.368-5 of the Criminal Code of Ukraine, art.46 of the Prevention of Corruption Act, art.1 of the Prevention and Counteraction of Legalization (Laundering) of Criminal Proceeds, Financing of Terrorism, and Financing of the Proliferation of Weapons of Mass Destruction Act have been proposed; substantiates the need for changes to the Payment Services Act, Currency and Currency Operations Act, and Virtual Assets Act.

У дисертаційній роботі наведено експериментальне дослідження розробки аналітичних та біоаналітичних методик визначення метопрололу та мельдонію в субстанції, лікарських засобах та плазмі крові. Продемонстровано узагальнені підходи до розробки оригінальних експресних аналітичних та біоаналітичних методик визначення АФІ та готових ЛФ метопрололу та мельдонію, а також їх комбінації. Розроблено та валідовано оригінальні спектрофотометричні методики кількісного визначення метопрололу тартрату в субстанції та ЛЗ за реакцією з БКЗ, БФС, БТС, експериментально обґрунтувано оптимальні умови проведення кількісного визначення. Запропоновано методологію вибору реагенту для розробки спектрофотометричних методик визначення мельдонію в субстанції та ЛЗ. Розроблено та валідовано оригінальну спектрофотометричну методику кількісного визначення мельдонію в субстанції та ЛЗ за реакцією з алізарином, встановлено оптимальні умови проведення кількісного визначення. Запропоновано хроматографічні умови і розроблено експресні та екологічно безпечні ВЕРХ-методики кількісного визначення мельдонію в субстанції та ЛЗ з використанням хроматографічної колонки Agilent Zorbax C-18 SB (4.6 мм i.d. X 150 мм, 3.5 мкм). В результаті проведених досліджень, отримано 8 ВЕРХ варіацій. Валідація аналітичних методик показала їх придатність для цілей фармацевтичного аналізу. Продемонстровано методологію розробки ВЕРХ-методики одночасного визначення двох аналітів із різницею в полярностях (мельдоній та метопролол) та запропоновано хроматографічні умови для розробки ВЕРХ-методики одночасного визначення метопрололу та мельдонію в ЛЗ. Розроблено та валідовано оригінальні ВЕРХ-методики одночасного визначення метопрололу та мельдонію в бінарній суміші і ЛЗ з використанням хроматографічних колонок (LiChrospher 100 CN двох розмірів (4 мм × 250 мм, 5 мкм), (4 мм × 125 мм, 5 мкм), Waters Spherisorb CNRP (4.6 мм × 250 мм, 5 мкм), ZORBAX StableBond CN (4.6 мм × 250 мм, 5 мкм)), які сформульовано в 12 варіацій. Рекомендовано 9 (рухома фаза – ACN – 0.15 % NH4H2PO4 (60:40), хроматографічна колонка – Zorbax CN SB) та 10 (рухома фаза – ACN – 0.15 % NH4H2PO4 (50:50), хроматографічна колонка – Zorbax CN SB) варіації як оптимальні, оскільки стостерігалися низькі значення МВ та МКВ, експресність (час хроматографування – 3.5 хв), бал за методом AGREE – 0.77. Запропоновано хроматографічні умови для розробки біоаналітичної методики визначення метопрололу та мельдонію в плазмі крові та розроблено оригінальну ВЕРХ-МС/МС методику кількісного визначення метопрололу та мельдонію в плазмі крові, що може бути застосована лабораторіями з вивчення фармакокінетики та біоеквівалентності ЛЗ, які містять метопролол та мельдоній. На підставі запропонованих принципів та підходів розроблено оригінальну ВЕРХ-МС/МС методику визначення метопрололу та мельдонію в плазмі крові (патент України на корисну модель № 143684 від 10.08.2020).^UThe dissertation presents an experimental study of the development of analytical and bioanalytical methods for the determination of metoprolol and meldonium in substances, pharmaceuticals and blood plasma. The generalized approaches to the development of original express analytical and bioanalytical methods for the determination of API and ready-made medical forms of metoprolol and meldonium, as well as their combination, have been demonstrated. Original spectrophotometric methods for the quantitative determination of metoprolol tartrate in the substance and drug by reaction with BCG, BPB, BTB have been developed and validated. The optimal conditions for quantitative determination have been experimentally substantiated. For the first time, a methodology for the selection of a reagent for the development of spectrophotometric methods for the determination of meldonium in substances and drugs has been proposed. An original spectrophotometric method for the quantitative determination of meldonium in substances and drugs based on the reaction with alizarin has been developed and validated, and the optimal conditions for quantitative determination have been established. The chromatographic conditions have been proposed. Express and environmentally safe HPLC methods have been developed for the quantitative determination of meldonium in substances and drugs using an Agilent Zorbax C-18 SB chromatographic column (4.6 mm i.d. X 150 mm, 3.5 μm). As a result of the research, 8 HPLC variations have been obtained. Validation of analytical methods has showed their suitability for the purposes of pharmaceutical analysis. The methodology for the development of the HPLC method for the simultaneous determination of two analytes with a difference in polarities (meldonium and metoprolol) has been demonstrated, and the chromatographic conditions for the development of the HPLC method for the simultaneous determination of metoprolol and meldonium in drugs have been proposed. There have been developed and validated original HPLC methods for the simultaneous determination of metoprolol and meldonium in a binary mixture and drug using chromatographic columns (LiChrospher 100 CN of two sizes (4 mm × 250 mm, 5 μm), (4 mm × 125 mm, 5 μm), Waters Spherisorb CNRP (4.6 mm × 250 mm, 5 μm), ZORBAX StableBond CN (4.6 mm × 250 mm, 5 μm)), which are formulated in 12 variations. 9 variations (mobile phase – ACN – 0.15 % NH4H2PO4 (60:40), chromatographic column – Zorbax CN SB) and 10 variations (mobile phase – ACN – 0.15 % NH4H2PO4 (50:50), chromatographic column – Zorbax CN SB) are recommended as optimal, since there are observed low values of the limit of determination and limit of quantitative determination, expressivity (chromatography time – 3.5 min), score according to the AGREE method – 0.77. Chromatographic conditions for the development of a bioanalytical method for the determination of metoprolol and meldonium in blood plasma have been proposed. An original HPLC-MS/MS method for the quantitative determination of metoprolol and meldonium in blood plasma has been developed, which can be used by laboratories studying the pharmacokinetics and bioequivalence of drugs containing metoprolol and meldonium. Based on the proposed principles and approaches, an original HPLC-MS/MS method for the determination of metoprolol and meldonium in blood plasma has been developed (utility model patent of Ukraine No. 143684 dated August 10, 2020).