Розроблено методи синтезу нових похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону й анельованих структур на їх основі - 1,2,4-триазоло[a]-, 1,2,3-триазоло[b]- та імідазо[b]хінолінів, вивчено їх будову, хімічні властивості та біологічну дію. Розроблено методи одержання 3,4,6-тризаміщених 1,2-дигідрохінолін-2-онів, їх 2-хлоро-, 2-меркапто-, 2-гідразино-, 2,3-діамінопохідних і хінолінів з анельованими ядрами азолів на їх основі. Показано, що у разі обробки похідних 5-R-2-хлорацетиламінобензофенонів амінами та "неорганічними" нуклеофілами утворюються 3,4,6-тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они, що є зручним методом синтезу 3-амінохінолінів, заміщених за аміногрупою. З'ясовано, що за умов нагрівання розчинів 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-хінолін-2-іл-сульфаніл)-1-фенілетанонів у середовищі ДМФА реалізується нова реакція: у результаті екструзії атома сірки та перегрупування замісника утворюються 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-1H-хінолін-2-іліден)-1-фенілетанони. За результатами PASS і QSAR аналізів визначено потенційні області практичного використання одержаних сполук для пошуку у їх ряді нових фізіологічно активних речовин. протисудомну й антибактеріальну активність 3,4,6-тризаміщених похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону й анельованих структур на їх основі.

  Скачати повний текст

Розроблено та реалізовано гратковий підхід до моделювання просторової структури молекул, який забезпечив генерацію однорідної системи структурних параметрів, що відображають локальні, інтегральні та польові характеристики молекулярної структури для ефективного розв'язання задач "структура - властивості". Запропоновано інваріантну систему кодування просторової структури молекул. Отримано молекулярний код, використаний для оцінки хіральності та структурної подібності молекул. Модернізовано систему опису локальних і польових характеристик молекулярної структури. Розроблений підхід застосовано для розв'язання різноманітних задач "структура - властивості". Виявлено, що спорідненість стероїдних молекул до кортикостероїд- та тестостеронзв'яжучого глобуліну значною мірою зумовлена просторовим розташуванням атомів оксигену. Доведено, що адекватний опис впливу структури монопохідних бензолу на їх здатність до утворення комплексів з переносом заряду можливий у рамках граткової моделі без проведення квантово-хімічних розрахунків. Вдалося передбачити сполуку з потенційно високою психотропною активністю - 1-метил-5-(о-фтор)фенил-7-трифторметил-1,2-дігідро-3Н-бенздіазепін-2-он для ряду заміщених 1,4-бенздіазепін-2-онів. Доведено, що фторалкільні замісники, які створили високий потенціал поля ліпофільності в області хелатних циклів. З'ясовано, що з використанням трьох груп параметрів, які визначили хіральність, форму молекул та їх здатності до міжмолекулярних взаємодій, можливо кількісно оцінити закручувальну здатність похідних (-)-ментону в нематичній мезофазі. Завдяки використанню граткового підходу розроблено комплекс комп'ютерних програм, у межах якого можливе розв'язання різноманітних задач QSAR/QSPR.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Виявлено нові потенційно біологічно активні сполуки серед спіранових і неконденсованих біциклічних систем з тіазолідиновим фрагментом у молекулі з використанням методів органічного синтезу, традиційного та високоефективного фармакологічного скринінгу, QSAR-аналізу та молекулярного докінгу. Запропоновано ефективний підхід щодо синтезу неконденсованих біциклічних систем з тіазолідиновим фрагментом на базі реакції [2+3]-циклоконденсації 2,4-тіазолідиндіон-2(4)-тіосемікарбазонів і похідних малеїнової кислоти, ароїлакрилових кислот і бромацетофенону, придатний для використання в рідинно-фазовому комбінаторному синтезі. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазон у разі взаємодії з ацетангідридом рециклізує з утворенням похідних 4,5-дигідро-1H-1,2,4-тріазолу, а ізомерний 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазон утворює 4-тіазолідонзаміщену спіранову систему - 4,6-дитіа-1,2,9-тріаза-спіро[4,4]нонен-2. Встановлено, що ацилоксибензальдегіди 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот легко реагують з 5-(2-гідроксифеніл)-3-арил-1H-піразолінами, гідразидами бензокса(тіа)зол-2-тіоацетатних кислот, роданіном, ізороданіном і меркаптооцтовою кислотою й альдегідами за присутності DCC. Одержано нові 2,4-тіазолідиндіони з піразолобензоксазиновим і бензазольними фрагментами у боковому ланцюзі та серію біциклічних неконденсованих тіазолідонів. Структуру синтезованих сполук підтверджено методами ПМР- і мас-спектроскопії та рентгеноструктурного аналізу. Проведено фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет протипухлинної, протимікробної, протигрибкової та протитуберкульозної активності. Виділено групу високоактивних і низькотоксичних сполук з зазначеними видами фармакологічних ефектів для поглиблених досліджень. З урахуванням результатів QSAR-аналізу та докінгових досліджень розроблено рекомендації щодо раціонального дизайну антимікробних агентів з групи бензоксазинопіразолінозаміщених тіазолідонів.

  Скачати повний текст

Установлено, що за умов використання 1,4-нафтохінону в реакції гетеро-Дільса - Альдера з 5-(R-метиліден)ізороданінами відбувається спонтанна дегідрогенізація аддукту надлишком реагенту. Доведено можливість синтетичної утилізації 5-алкіліденізороданінів як гетеродієнів. Установлено, що взаємодія 5-етоксиметиліденізороданіну з ацетилендикарбоновою кислотою та її метиловим естром, ароїлакриловими кислотами та 1,4-нафтохіноном перебігає зі спонтанними перетвореннями [4+2]-аддукту, які містять не тільки встановлену раніше елімінацію молекули етанолу, а й декарбоксилювання та перегрупування подвійних зв'язків залежно від природи дієнофілу. Запропоновано нову каскадну "доміно"-реакцію, яка полягає у взаємодії 5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінів з акролеїном і поєднує гетеродієновий синтез і утворення циклічного напівацеталю.Запропоновано метод синтезу амідів карбонових кислот з групи поліциклічних тіопірано[2,3-d]тіазолів з використанням N,N-дициклогексалкарбодііміду (DCC). Проведено спрямований синтез 199-ти сполук, серед яких ідентифіковано 32 речовини з високою протипухлинною, антиоксидантною, протигіпоксичною, протитуберкульозною, протисудомною, гастропротекторною та противірусною активностями. Протипухлинний і антиоксидантний ефекти тіопірано[2,3-d]тіазолів виявлено вперше. На підставі вивчення ліпофільності сполук, COMPARE-аналізу, докінгу та QSAR-аналізу запропоновано рекомендації щодо раціонального дизайну потенційних протиракових агентів.

  Скачати повний текст

Оптимізовано метод синтезу 5-ариліден-3-R-2-тіоксотіазолідин-4-онів. Запропоновано новий метод синтезу 3-арил-2-метиліден-4-тіазолідонів на основі амідів ціаноцтової кислоти, встановлено реакційну здатність їх метиленової групи у положенні 5 та одержано ряд 5-ариліденпохідних. Наведено метод синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною алкільного радикалу та синтезовано комбінаторну бібліотеку амідів зазначених гетероциклічних кислот. Розроблено оптимальний підхід до синтезу імідів 5-ариліден-4-тіазолідон-3-алкандикарбонових кислот з арильними та амінокислотними фрагментами у молекулах. Синтезовано ряд нових тіазолотіопіранів на основі реакції гетеродієнованого синтезу, одержано неописані у літературі конденсовані гетероциклічні системи з фрагментом борнану у молекулі та запропоновано новий варіант "доміно" реакції для 5-ариліденізороданінів. Зазначено, що структуру сполук підтверджено методами ІЧ-, мас- та ПМР-спектроскопії. На основі фармакологічних досліджень, обгрунтованих віритуальним скринінгом, виділено групу "структур-лідерів", які характерні високою антиексудативною активністю та є практично нетоксичними сполуками. Проведено QSAR-2D аналіз результатів фармакологічного дослідження, на основі якого сформульовано вимоги до структур з протизапальною дією для дизайну та цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів. На основі вивчення антимікробної активності синтезованих сполук виявлено похідні роданіну та тіазолотіопірану, яким характерна висока активність у відношенні до поліантибіотикорезистентних штамів стафілококу.

  Скачати повний текст

Розроблено комплексний підхід до цілеспрямованого синтезу речовин на основі похідних 7-азакумарину та продуктів їх перетворень. Вивчено будову та властивості одержаних сполук. Установлено профіль потенційної фаркологічної активності та визначено біологічну дію синтезованих речовин. Розроблено стратегію синтезу похідних 2Hпірано[2,3-c]-піридину. Досліджено можливості конструювання на їх основі ансамблів гетероциклів і конденсованих гетероциклічних систем. Наведено підходи до встановлення профілю мішень-специфічної та фармакологічної активності синтезованих сполук з використанням методів віртуального скринінгу. Проаналізовано результати фармакологічних досліджень синтезованих речовин і проведено QSAR-аналіз результатів скринінгу.

  Скачати повний текст

Обгрунтовано доцільність використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту у хворих на гострі коронарні синдроми (не-Q- і Q-, QS-інфаркти міокарда). Вивчено вплив базис-терапії у поєднанні з каптоприлом та еналаприлом, на вегетативну регуляцію серцевої діяльності в хворих на гострі коронарні синдроми. Оцінено найближчу та віддалену динаміку сумарних показників ЕКГ у даних хворих у процесі комплексного лікування з використанням каптоприлу й еналаприлу, а також досліджено зміни показників імунного статусу та неспецифічної резистентності організму в хворих на гострі коронарні синдроми під впливом терапії з застосуванням даних препаратів.

  Скачати повний текст

Отримано результати кінетичних досліджень реакції рідкофазного гідразинолізу бутилових естерів, які дозволили встановити механізм реакції. Досліджено реакції гідразидів 2 (2-R-9-оксоакридин-10(9Н)-іл)ацетатної кислоти з хлорангідридами карбонових кислот і з подальшою їх гетероциклізацією, карбон дисульфідом, метановою кислотою, триетилформіатом. Розроблено способи отримання вихідних функціональних 1,2 діацилгідразинів при варіюванні розчинників та третинної основи, а також умов їх циклодегідратаціі. Розроблено препаративні методи синтезу функціональних похідних по другому положенню 1,3,4-оксадіазольного фрагменту. Досліджено тіон-тіольну таутомерію нових гібридів 1,3,4 оксадіазол-2(3H)-тіонів з акридин-9(10H)-оновим фрагментом в розчинниках з різною полярністю та діелектричною проникливістю. Вперше досліджено люмінесцентні характеристики синтезованих сполук. Запропоновано дослідження показника ліпофільності різними хроматографічними методами (тонкошаровою, газовою і високоефективною рідинною хроматографією), методом розподілення в бінарній системі н-октанол/вода та комп'ютерними методами, побудовані QSAR-моделі гострої токсичності. Хімічний синтез, ТШХ, ГХ, УФ-, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія (1Н, 13С), хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз. Проведено первинні біологічні дослідження ряду синтезованих речовин. Знайдено речовини з високою афінністю до ДНК, низькою токсичністю та протимікробною і діуретичною дією. Сфера використання – біоорганічна хімія.^UThe results of kinetic studies of the reaction of liquid-phase hydrazinolysis of butyl ethers were obtained, which allowed us to establish the reaction mechanism. The reactions of hydrazides 2-(2-R-9-oxoacridine-10(9H)-yl)acetate acid with carboxylic acid chlorides and their subsequent heterocyclization, carbon disulfide, methanoic acid, trietilformiat are investigated. There have been developed methods for the preparation of initial functional 1,2-diacylhydrazines with varying solvents and the tertiary base, as well as the conditions for their cyclodehydration. There have been developed preparative methods for the synthesis of functional derivatives at the second position of the 1,3,4-oxadiazole moiety. Thione-thiol tautomerism of new hybrids of 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thiones with acridine-9(10H)-one fragment was studied in solvents with different polarity and dielectric perception. The luminescent characteristics of the synthesized compounds were studied for the first time. Studies of the lipophilicity index by various chromatographic methods (thin-layer, gas and high-performance liquid chromatography), the n-octanol/water distribution method in the binary system and computer-based methods are proposed, and QSAR-models of acute toxicity are constructed. Chemical synthesis, TLC, GC, UV-, IR- and NMR-spectroscopy (1H, 13C), chromatography-mass spectrometry, elemental analysis. Preliminary biological studies of a number of synthesized substances were performed. There were found substances with high affinity for DNA, low toxicity and antimicrobial and diuretic activities. Scope - bioorganic chemistry.

Дисертаційна робота присвячена розробленню ефективних шляхів синтезу триазенів 9,10-антрацендіону, вивчення їх хімічних властивостей та біологічної активності. З метою одержання триазенів, що містять антрацендіоновий фрагмент, було розроблено ефективний препаративно зручний новий метод синтезу триазенів ряду 9,10-антрацендіону - діазотуванням аміноант-рцендіону та N-азосполученням з аліфатичними, ароматичними та гетероциклічними амінами, що підтверджено патентом України. З метою пошуку нових потенційно біологічно активних сполук з антрацендіоновим фрагментом та встановлення реакційної здатності триазенів була досліджена взаємодія антрацентриазенів із сполуками, що містять активну метиленову групу. В якості антрацентриазену був обраний 1-(морфолінодіазеніл)-антрацен-9,10-діон, а як сполуки з активним метиленовим групами були обрані класичні СН-кислоти. Запропоновано імовірний механізм цього процесу.З метою підвищення біологічної активності було здійснено введення у молекулу фармакофорних угрупувань взаємодією галогеноантрацендіазоній хлоридів з амінами: D,L-тирозином, його метиловим естером і стрептоцидом. Отримані [9,10-антрацендіон-1 (2) -іл] - і (4-бромо-2-карбоксил-9,10-антрацендіон-1-іл)фосфонові кислоти та їх солі амонію є зручними проміжними сполуками для наступних синтезів біологічно активні сполуки та досліджено процес синтезу цих кислот.Синтезовано 35 неописаних раніше нових сполук, структура і чистота яких підтверджена методами 1Н, 13С ЯМР-, УФ-, ІЧ-спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу.Біологічна активність синтезованих у роботі нових сполук була досліджена in silico за допомогою веб-ресурсів PASS Online, Antiviral Compound Predictiction (AVCpred) і SAR та QSAR.Встановлено залежність між структурою сполук та величиною активності їх біологічної дії. Експериментальними дослідженнями in vitro серед синтезованих сполук ряду триазенів та гідразонів 9,10-антрацендіону визначені речовини з антибактеріальною, антифунгіцидною, антиоксидантною та протипухлинною активністю.^UThe dissertation is devoted to the development of effective ways of synthesis of 9,10-anthracenedione triazene, the study of their chemical properties and biological activity. In order to produce triazenes containing anthraсendions moiety, an effective preparative new method for the synthesis of triazenes in the 9,10-anthracendiones was developed - by diazotization of aminanthracendiones and the N-azo combination with aliphatic, aromatic and heterocycenic amines has been, which is confirmed by the Ukrainian patent . The interaction of anthracentriazens with compounds containing the active methylene group was investigated in order to search for new potentially biologically active compounds with an anthracendione moiety and to determine the reactivity of the triazines. 1-(morpholinodiazenyl)-anthracene-9,10-dione was selected as anthracentriazene, and classical CH-acids were selected as compounds with active methylene groups. The likely mechanism of this process is proposed. In order to increase the biological activity, the introduction into the molecule of pharmacophore groups by the interaction of halogenanthracenediazonium chlorides with amines: D, L-tyrosine, its methyl ester and streptocide. The resulting [9,10-anthracendion-1(2)-yl]- and (4-bromo-2-carboxyl-9,10-anthracendion-1-yl) phosphonic acids and their ammonium salts are convenient intermediates for subsequent syntheses of biologically active compounds and the process of synthesis of these acids is investigated.The 35 previously described novel compounds were synthesized, the structure and purity of which were confirmed by 1H, 13C NMR, UV, IR, mass spectrometry and elemental analysis.The biological activity of the synthesized novel compounds was investigated in silico using the web resources PASS Online, Antiviral Compound Predictiction (AVCpred), and SAR and QSAR. The relationship between the structure of the compounds and the magnitude of their biological activity was determined.Experimental studies in vitro have identified substances with antibacterial, antifungal, antioxidant and antitumor activity among the synthesized compounds of a number of triazenes and hydrazones of 9,10-anthracendione.

Дисертаційна робота присвячена розробці стратегії спрямованого пошуку протизапальних агентів з використанням методології insilico, invitro та invivo, в межах якої синтезовано ряд невідомих заміщених піроло(піридо)[1,2-a]триазоло(триазино)[c]хіназолінів, при цьому встановлено вплив ряду чинників на перебіг тандемноїгетероциклізації, вивчені фізико-хімічні властивості, протизапальна, антирадикальна та ЛОГ-інгібуюча активність синтезованих сполук, встановлені якісні (SAR-аналіз) та кількісні (QSAR-аналіз) закономірності «структура – активність», розроблені «фармакофорні» моделі для подальшої розробки ефективного напрямку оптимізації даної гетероциклічної системи, виявлений АФІ з високою протизапальною активністю, який рекомендований для подальших біологічних досліджень. Вперше створена віртуальна бібліотека піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]¬триазоло-([1,2,4]триазино-)-[c]хіназолінів як потенційних протизапальних засобів. Досліджено особливості взаємодії 2-(3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)- та 2-(6-R-2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-триазин-3-іл)анілінів з кетокарбоновими кислотами (4-оксопентанова, 4-оксо-4-фенілбутанова, 2-оксопентандіова, 3-oксогептандіова, 5-оксогексанова кислоти) та показано, що у залежності від умов проведення гетероциклізації (розчинник, температура, тривалість) продуктами можуть бути як частково гідровані [1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназолін-пропанові (бутанові) кислоти так і піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназоліни. Розроблені оптимальні умови синтезу були використані для препаративного одержання останніх. Запропоновано методи формування невідомих 2-R1-4a-метил-(феніл-)-5,6-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-7(4aH)-oнів, 3-R1-5a-метил-(феніл-)-6,7-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2,8(5aH)-діонів, 2-R1-4a-метил-4а, 5,6,7-тетрагідро-8Н-піридо[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-8-онів, 3-R1-5a-метил-5а,6,7,8-тетрагідро-2H, 9Н-піридо[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2,9-діонів, 2-R1-7-oксо-6,7-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]¬хіназолін-4a(5H)- та 3-R1-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-карбонових (пропанових) кислот. Проведена структурна модифікацію карбоксильної групи у піроло[1,2-a]¬[1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназолін-карбонових (пропанових) кислот з метою з метою покращення фармакокінетичних, фармако-технологічних характеристик. При цьому, розроблено методи синтезу естерів і амідів 2,8-діоксо-3-R1-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-карбонових (пропанових) кислот. В процесі виконання роботи синтезовано 106 сполук (90 вперше) для яких проведене всебічне дослідження фізико-хімічних властивостей з використанням комплексу методів (ІЧ-, 1Н, 13С ЯМР-спектроскопія, хромато-мас- та мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз), що дозволило встановити напрямки протікання реакції гетероциклізації та особливості будови їх молекул. Встановлено, що серед піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]триазоло-([1,2,4]¬триазино-)-[c]хіназолінів висока протизапальна активність характерна для заміщених 2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіна¬золін-карбонових кислот, які на моделі карагенінового та формалінового набряку перевищують референс-препарат «Диклофенак», а прогностичні значення афінності та візуалізації розміщення зазначених сполук в активних центрах біомішенейстали теоретичною платформою для вивчення ймовірного механізму їх дії, а саме інгібування ДФПГ та ЛОГ методами invitro. Показано, для зазначених гетарилкарбонових кислот у більшості випадків характерна висока ЛОГ-інгібуюча і антирадикальна активність, що може розглядатись як один із можливих механізмів протизапальної активності. Вперше за результатами скринінгу синтезованих сполук invivo встановлено якісну (SAR), кількісну (QSAR) закономірність «структура-активність», створені «фармакофорні» моделі для розробки ефективного напрямку оптимізації та подальшого прогнозування прояву протизапальної активності серед піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів. Показано, до «критичних» фармакофорних фрагментів, що обумовлюють прояв протизапальної активності, окрім самого гетероциклу можна віднести атом Оксигену у положенні 2, карбоксильну та етилкарбоксильну групу у положенні 5а. Додатковими факторами , що сприяють прояви протизапальної дії є наявність метильної групи або 4-флуорофенільного фрагменту у положенні 3 та атомів Флуору у положеннях 11, 12. Розроблена стратегія пошуку НПЗЗ серед піроло-(піридо-)[1,2-a]триазоло-(триазино-)[c]хіназолінів та продуктів їх модифікації дозволила виявити перспективний АФІ з високою протизапальною активністю, а саме 3-(3-метил-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a-(6H)-іл)-пропанову кислоту, яка є практично нетоксичною (ЛД50 > 1500 мг/кг) у порівнянні з натрію диклофенаком, перевищує його за ефективністю та терапевтичним індексом.^UThe thesis is devoted to the development of a strategy for directed search of anti-inflammatory agents using the in silico, in vitro and in vivo methodology, within which a number of unknowns substituted pyrrolo(pyrido)[1,2-a]triazolo(triazino)[c]quinazolines were synthesized. At same time, the influence of several factors on the course of tandem heterocyclization, physicochemical properties, anti-inflammatory, anti-radicaland LOX-inhibitory activity of the synthesized compounds were established. The interaction features of 2-(3-R-1H-1,2,4-triazol-5-yl)- and 2-(6-R-2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazine-3-yl)anilines with ketocarboxylic acids (4-oxopentanoic, 4-oxo-4-phenylbutanoic, 2-oxopentanedioic, 3-oxoheptandioic, 5-oxohexanoic acids) were investigated. The developed optimal conditions were used for the preparative synthesis of the above. Also the methods of forming unknown 2-R1-4a-methyl-(phenyl-)-5,6-dihydropyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-7(4aH)-ones, 3-R1-5a-methyl-(phenyl-)-6,7-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2,8(5aH)-diones, 2-R1-4a-methyl-4a,5,6,7-tetrahydro-8H-pyrido[1,2-a]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-8-ones, 3-R1-5a-methyl-5a,6,7,8-tetrahydro-2H,9H-pyrido[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2,9-diones, 2-R1-7-oxo-6,7-dihydropyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-4a(5H)- and 3-R1-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-carboxylic (propanoic) acids have been proposed. The structural modification of the carboxyl groupin pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo-(triazino-)[c]quinazoline-carboxylic (propanoic) acids was the aimofimproving the pharmacokinetic and pharmaco-technological characteristics. Inthiscase, methods for the synthesis of estersandamides of 2,8-dioxo-3-R1-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-carboxylic (propanoic) acids were developed. The Tandem heterocyclization of 2-(6-R1-2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)anilines with diethyl 4-oxoheptanedioate provedtobe a more efficient method of ester synthesis. It was shown, that 3-R1-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino¬[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-carboxylic acid seas ilyform water-solubles alts with inorganic an dorganic bases. During the studies 106 compounds (90 for the first time) were synthesized for which a comprehensive study of physicochemical properties was performed using a set of methods (IR, 1H, 13C, NMR spectroscopy, chromato-mass and massspectrometry, X-ray diffraction analysis), which allowed to establish the directions oft heheterocyclization reaction and the peculiarities of their structure. It was found, that among pyrrolo-(pyrido-)[1,2-a][1,2,4]triazolo-([1,2,4]triazino-)-[c]quinazolines high anti-inflammatory activity was characteristic for substituted of 2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-carboxylic acids, which in the model of carrageen an and formaline demaexceed the reference drug «Diclofenac», and prognostic values of affinity and visualization of the secom pounds in active centers of biotargets have become a the oretical platform for studying the probable mechanism of their action, namely inhibition of DFPG and LOG by invitro methods. It was shown, that mentioned getarylcarboxylic acids in most cases were characterized by high LOG-inhibitory and antiradical activity, which could beconsidered as one of the possible anti-inflammatory mechanisms. For the first time, the in vivo screening results of the synthesized compound sall owed to establish qualitative (SAR), quantitative (QSAR) «structure-activity» relationships and to create pharmacophoremodels as an effective direction of optimization and further prediction of anti-inflammatory activity among pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines. It is shown, that the «critical» pharma cophore fragments that cause the manifestation of anti-inflammatory activity, in addition to the heterocycle itself, include the Oxygen atom in the second position, the carboxyl and ethylcarboxyl group sin the 5ath position. Additional factors that contribute to the manifestations of anti-inflammatory activity were the presence of a methyl group or 4-fluorophenyl fragment in the third position and fluor ineatom sin the 11th and 12th positions. The developed strategy of NSAID search amongpyrrolo-(pyrido-)[1,2-a]triazolo-(triazino-)[c]quinazolines and products of their modification allowed to reveal a promising active pharmaceutical ingredient with high anti-inflammatory activity, namely 3-(3-methyl-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-yl)-propanoic acid, which is virtually on-toxic (LD50>1500 mg/kg) compared to diclofenac sodium, exceeds it in efficacy and therapeutic index and is recommended for fur the rin-depth pharmacological studies.

У дисертаційній роботі досліджено штами з різним рівнем цикло-диГМФ: P. aeruginosa PA01 pJN2133 з низьким, P. aeruginosa PA01 ΔwspF1 з високим і P. aeruginosa PA01 – батьківський штам, з природним вмістом вторинного месенджера. У дисертації показано, що клітини штаму P. аeruginosa з низьким рівнем цикло-ди-ГМФ відрізняються від інших досліджуваних штамів більшим на 36-38% діаметром і нижчою у 5 разів гідрофобністю. Клітин P. aeruginosa PA01 pJN2133 збагачені мінорними ненасиченими жирними кислотами, а на їх поверхні знаходиться у 2 рази менше ліпідів ніж у батьківського штаму і PA01 ΔwspF1. На поверхні планктонних клітин на протеїни приходиться 60-80% від загального вмісту органічних речовин. У біоплівкових клітинах 80% молекул порівну представлені протеїнами і ліпідами. Біоплівкові клітини характеризуються у 1,5-3 рази більшим індексом насиченості жирних кислот.Найбільш рухомими є клітини P. aeruginosa PA01 pJN2133, які здатні активно здійснювати усі типи рухів, притаманних псевдомонадам. У P. aeruginosa PA01 ΔwspF1 повністю блоковано роїння і пригнічено смикання. Встановлено, що між внутрішньоклітинним вмістом цикло-ди-ГМФ і здатністю до утворення біоплівки існує прямо-пропорційна залежність: чим вище його вміст, тим більша маса біоплівки. P. aeruginosa PA01 pJN2133 утворює біоплівку с порушеною архітектурою і низьким вмістом у матриксі Pel і альгінату. Кількість синтезованих аутоіндукторів QS зворотнім чином зв'язана з внутрішньоклітинним вмістом цикло-ди-ГМФ: у порівнянні з батьківськимпідвищена у штаму з низьким вмістом вторинного месенджера і знижена у штаму з його підвищеним рівнем. Завдяки цьому P. aeruginosa PA01 pJN2133 продукує багато кворум-залежних вторинних метаболітів, які мають перспективи практичного застосування.^UIn present investigation P. aeruginosa strains with different levels of cyclo-diGMР were used: P. aeruginosa PA01 pJN2133 with low, P. aeruginosa PA01 ΔwspF1 with high and P. aeruginosa PA01 - parental strain with natural content of the secondary messenger. It was shown that the cells of the P. aeruginosa strain witha low level of c-di-GMP differ from other studied strains in diameter (by 36-38% larger) and in hydrophobicity (times 5 lower). P. aeruginosa cells PA01 pJN2133 are enriched with minor unsaturated fatty acids, and there are 2 times less lipids on their surface than in the parent strain and PA01 ΔwspF1. It is established that on the surface of planktonic cells amount of proteins was 60-80% of the total organic matter content. In biofilm cells, 80% of molecules are also represented by proteins and lipids. Biofilm cells are characterized by 1.5-3 timeshigher saturation index of fatty acids. Determining the nature of the three motility types in studied strains, showed that they are differ in swimming only in quantitative terms. Cells of P. aeruginosa strains PA01 and PA01 pJN2133 are actively moved by swarming, but their swarming zones differ significantly in morphological features. The concentration of autoinducers QS in the medium was found to be inversely related to the intracellular content of c-di-GMP: compared to the parent strain, it was increased in the strain with a low content of secondary messenger and decreased in the strain with its high level. Biosynthesis of quorumdependent secondary metabolites is activated against the background of a low level of secondary messenger. P. aeruginosa PA01 pJN2133 produced 2.2 times more pyocyanin and 3.5 times more rhamnolipids than P. aeruginosa PA01. P. aeruginosa PA01 ΔwspF1 synthesized these two metabolites only at the level of 10% and 15% of the parent strain. It is proved that the synthesis of biotechnologically attractive secondary metabolites (rhamnolipids and pyocyanin) in P. aeruginosa strains PA01and PA01 pJN2133 is activated in the presence of exogenous signal quinolone. In presence of 80 μM PQS concentration, the yield of rhamnolipids increases 5.2 and 3 times, respectively. The biosynthesis of pyocyanin by these strains increases by 63% and 78%, respectively.

Робота присвячена цiлеспрямованому синтезу нових сполук з використанням рiзних методик хiмiчної модифiкацiї на основi сполук-лiдерiв – 6-гiдрокси-N-(4-метоксифенiл)-4-оксо-1,2-дигiдро-4Н-пiроло[3,2,1-ij]хiнолiн-5-карбоксамiду пiд умовною назвою «Хiмопiрон» та 6-гiдроксi-N-(4-метоксiбензiл)-4-оксо-1,2-дигідро-4Н-пiроло[3,2,1-ij]хiнолiн-5-карбоксамiду, які були створені науковцями Національного фармацевтичного університету. Проаналiзовано особливостi використання N,N'-дициклогексилкарбодіімiду у синтезi етилових естерiв 4-гiдрокси-2-оксо-1,2-дигiдрохiнолiн-3-карбонових кислот. Розроблено і адаптовано під промислове виробництво варіант синтезу етилових естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. Опрацьовани методики синтезу функціональних похідних 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реагентів. Досліджена реакція бромування естеру 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij]хінолін-6-карбонової кислоти. Проведен фармакологічний скринінг одержаних похідних 4-гiдрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та встановлена закономірність зв'язку «хімічна структура – діуретична активність» у ряду синтезованих речовин, спрогнозовани молекулярні фрагменти, які визначають діуретичну активність одержаних сполук, проведен SAR та QSAR аналізи. Рекомендована перспективна сполука-лідер для доклінічних досліджень. Розроблен проект аналітичної документаціїї МКЯ на структуру-лідер^UDetection of diuretic properties of 4-R-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides and determination as leader structures of 6-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamide under the conditional name " Himopiron " and 6-hydroxy-N-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamide, which were developed by scientists at the National University of Pharmacy, became the basis for the modification of these structures in order to further in-depth study of quinoline derivatives as bases for compounds capable of enhancing diuretic activity and thus protecting intellectual property of these leading structures. To modify the leader structures into a simpler bicyclic chemical structure, 1-R-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbon and 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids derivatives were synthesized. The peculiarities of the application of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide in the synthesis of ethyl esters of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids were analyzed. Elemental analysis and spectroscopy NMR 1Н were used to prove the chemical structure of all synthesized of compounds, which made it possible to easily identify proton-containing functional groups. High diuretic activity, low toxicity, no side effects and, most interestingly, the ability to inhibit aldosterone production, have been found in joint leaders. As a result of the above and using the principles of "me-too" technology, methylated analogues of the above pyrroloquinolines were included in the scope of research to find new diuretics. For the first time, a series of new 6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamides was obtained. The chemical structure of the synthesized substances was confirmed by elemental analysis, 1H and 13C NMR spectroscopy data, mass and chromato-mass spectrometry, UV and IR spectroscopy, and in some cases by X-ray diffraction analysis. Modern physicochemical methods for quality control of promising substances are substantiated. Comparative analysis of biological studies allows us to conclude that the transition from tricyclic pyrrolo- and pyridoquinolines to bicyclic quinolones is accompanied by a decline in diuretic properties. Our structure-action (SAR) analysis showed that pyrroloquinolines are a more promising group for further study. In this group, a larger number of promising substances and higher activity rates compared with pyridoquinolines. We also found pharmacophore fragments that steadily increase diuresis. Summing up the comprehensive studies of the most promising leader compound - N-benzyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamide, a study on the standardization of this substance, namely, proposed methods of identification, substantiated the presence of concomitant impurities and developed methods for their determination, developed a method of quantitative determination using acid-base titration in non-aqueous solvents with potentiometric fixation of the end-point of titration, validation procedure The developed methods are included in the MCQ project.

Дисертація присвячена вирішенню актуальної науково-практичної задачі щодо підвищення енергоефективності приміських електропоїздів змінного струму на основі концепції електромеханічного перетворювання енергії за допомогою безредукторного тягового приводу з синхронним двигуном зі збудженням від постійних магнітів та вхідного 4qs–перетворювача.Розроблено імітаційну модель ланки «тяговий двигун – тяговий інвертор», особливістю якої є визначення миттєвих складових втрат інвертора за регресійними залежностями, а також визначення втрат в двигуні виходячи з гармонійного аналізу фазних струмів з урахуванням втрат від вищих гармонійних струму. Розроблено методику ідентифікації параметрів системи керування 4qs-перетворювачем приміського електропоїзду, що забезпечує оптимальні, за коефіцієнтом потужності в тяговій мережі, залежності коефіцієнту модуляції та коефіцієнту зсуву між мережевим струмом та опорним синусоїдальним сигналом. Розроблено концептуальний проект приміського електропоїзду змінного струму^UThe dissertation is devoted to the solution of the actual scientific and technical problem on increase of energy efficiency of commuter electric AC trains on the basis of the concept electromechanical energy conversion by means of direct traction drive with permanent magnet synchronous motor and input 4 qs-converter. A simulation model of the link "traction motor - traction inverter" has been developed, the feature of model is to determine the instantaneous components of inverter losses by regression dependences, as well as to determine losses in the motor using harmonic analysis of phase currents taking into account losses from higher harmonic currents. A method for identifying the parameters of the control system of a commuter electric train 4qs-converter, which provides optimal, according to the traction network power factor, dependence of the modulation factor and the shift factor between the mains current and the reference sinusoidal signal, has been developed. A conceptual design of a commuter AC electric train has been developed