У дослідах на щурах встановлено здатність олігопептидів структур Acetyl-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-amide та Acetyl-(D-Lys)-Lys-(D-Arg)-Arg-amide (КК-1 та КК-5) коригувати неврологічний дефіцит і когнітивні розлади на тлі модельної церебральної ішемії. Для цього використано тести "відкрите поле" та "екстраполяційне вивільнення", а для оцінки їх впливу на неврологічний дефіцит - шкалу McGraw Stroke Index. Модельне гостре порушення мозкового кровообігу характеризується високою летальністю, вираженим неврологічним дефіцитом, зниженням локомоторної та орієнтовно-дослідницької діяльності щурів, погіршанням їх когнітивних функцій. За умови інтраназального введення нейропептид КК-1 збільшує виживаність щурів (на 30 %), редукує неврологічний дефіцит (показник, виражений у балах, сягає рівня групи псевдооперованих тварин) і покращує когнітивні функції (збільшує число тварин, що виконують тест екстраполяційного вивільнення та зменшує час, необхідний для його реалізації), не поступаючись за активністю референс-препарату семаксу. Антиішемічна дія олігопептиду КК-5 вичерпується тільки зменшенням неврологічного дефіциту. Максимум активності олігопептид КК-5 виявляє на 3 добу, зменшуючи неврологічний дефіцит у 10,7 разу. За сукупністю отриманих результатів олігопептид КК-1 є перспективним для подальшого експериментального та клінічного вивчення.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р627.703-52

Рубрики:

Порушення мозкового кровообігу

Шифр НБУВ: Ж15836 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.702

Рубрики:

Психотропні засоби. Психофармакологія

Шифр НБУВ: Ж100063 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Удосконалення терапії хвороби Альцгеймера (ХА) - одне з найактуальніших завдань сучасної медицини та фармації. Перспективним є створення та фармакологічне вивчення оригінальних лікарських засобів для її терапії. Перспективним класом таких засобів є нейропротектори. У НДІ Особливо чистих біопрепаратів створено тетрапептид acetyl-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-amide (лабораторний шифр КК-1). В експерименті на моделі церебральної ішемії КК-1 виявляє потужні нейропротекторні та ноотропні властивості. Мета роботи - дослідити ноотропні властивості КК-1 на моделі ХА. У щурів моделювали скополамін-зумовлену ХА. Протягом 10 днів їх лікували пептидом КК-1 (0,1 мг/кг інтраназально, 1 раз на день) або препаратом порівняння (донепезил, 1 мг/кг внутрішньошлунково, 1 раз на день). Після терапії оцінювали функціональний стан ЦНС щурів за тестами відкритого поля (ВП), екстраполяційного вивільнення (ЕВ) та умовного рефлексу пасивного уникнення (УРПУ). У гомогенаті цілого головного мозку (ГМ) і синаптосомах ГМ спектрофотометрично визначали рівень ацетилхоліну (АХ) та активність ацетилхолінестерази (АХЕ). Досліджуваний фармакологічний препарат КК-1 зменшує стрес-зумовлену тривожну поведінку щурів із модельною ХА за тестом ВП, підвищуючи їх орієнтовно-дослідницьку активність (у 1,4 разу) та зменшуючи емоційні реакції (на 44 %). У тесті ЕВ пептид КК-1 покращує когнітивні функції щурів, зменшуючи час пірнання під край циліндра у 4,7 разу. За тестом УРПУ встановлено високу антиамнестичну активність досліджуваного препарату (56,5 і 81,5 % на 1 і 10 день після терапії відповідно). За всіма показниками КК-1 перевершує активність донепезилу. Механізм ноотропної дії КК-1 на моделі ХА полягає у підвищенні рівня АХ у синаптосомах М-холінергічних рецепторів, імовірно, шляхом стимуляції його синтезу. КК-1 помірно пригнічує АХЕ, чим додатково сприяє накопиченню АХ у синаптичній щілині холінергічного синапсу. Можливою є також взаємодія тетрапептиду КК-1 із Gq/G11-зв'язаними М1-, М3-, і М5-холінергічними рецепторами за принципом позитивної алостеричної модуляції.

На білих щурах змодельовано гостре порушення мозкового кровообігу шляхом білатеральної каротидної оклюзії. Досліджено вплив нейропептидів Acetyl-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-amide та Acetyl-(D-Lys)-Lys-(D-Arg)-Arg-amide на морфологічні показники (індекс альтерації нейронів сенсомоторної кори великих півкуль та грушовидних клітин Пуркіньє кори мозочка, перинейрональний та гліонейрональний сателітний індекси) та коефіцієнт маси головного мозку. Як препарат порівняння використано відомий церебропротектор семакс. Препарати вводили в дозі 20 мкг/кг інтраназально. Результати досліджень засвідчили захисний вплив нейропептидів на стан мікрогемоциркуляторного русла та стан нейроцитів за умов церебральної ішемії. За більшістю показників олігопептиди були кращими за референс-препарат семакс.

На третьому тижні після відтворення алоксанового діабету з тяжким перебігом у мишей наявні порушення з боку ЦНС: у тесті відкритого поля зменшується дослідницька активність і зростає виразність емоційних реакцій, у тесті піднесеного хрестоподібного лабіринту (ПХЛ) збільшується час перебування на світлі за підвищеної тривалості першого перебування в темному компартменті, зростає депресивність у тесті поведінкого відчаю та погіршуються когнітивні функції в тесті екстраполяційного вивільнення. Метформін у субтерапевтичній дозі 125 мг/кг підвищує рухову активність і зменшує виразністьемоційних реакцій у тесті відкритого поля, посилює зміни структури перебування в компартментах ПХЛ зі збільшенням перебування на світлі, не впливає на депресивність, сприяє покращанню когнітивних функцій. Екстракт яглиці звичайної (1 г/кг) суттєво не змінює результати тесту відкритого поля, за поєднання його з метформіном вплив останнього на рухову активність зберігається, у комбінації також збережена антидепресивна дія екстракту та позитивний вплив на когнітивні функції, зменшення тривалості першого перебування в темному компартменті та зростання рухової активності в тесті ПХЛ виявляється лише на тлі екстракту per se. Настойка яглиці (1 мл/кг) підвищує рухову та дослідницьку активність і знижує виразність емоційних реакцій у тесті відкритого поля (за винятком дослідницької активності, ці зміни виявляються й у комбінації з метформіном), зменшує тривалість першого перебування в темному компартменті ПХЛ, на тлі комбінації з метформіном латентний період входу до темного компартменту та частка мишей, що відразу відвідують світлий компартмент, наближаються до показників інтактних тварин; настойка як per se, так і в комбінації з метформіном чинить антидепресивну дію та покращує когнітивні функції. Ці зміни не супроводжуються нормалізацією вмісту ГАМК, аспартату, глутамату в гомогенатах головного мозку. У мишей з діабетом наявні гіпоурикемія та зниження вмісту сечової кислоти в печінці за відсутності достовірних змін активності ксантиноксидази печінки. На тлі метформіну та настойки виявляється пригнічення ксантиноксидази, за комбінованого застосування цих препаратів пригнічення виражене меншою мірою й спостерігається повна нормалізація урикемії. Отже, за більшістю досліджених показників у мишей з алоксановим діабетом виявлено переваги комбінованого застосування настойки яглиці з метформіном.

Огляд (частина 1) репрезентує основні віхи фармакологічного вивчення нейропептидів - системи регулювальних біомолекул нервової системи. Висвітлено основні фізіологічні функції низки ендогенних біологічно активних сполук пептидної природи. Наведено головні відомі сьогодні види їх фармакологічної активності, виявлені за експериментальних і клінічних досліджень. Висвітлено нейротропні властивості, не пов'язані зі знеболювальною активністю, одних з перших встановлених регулювальних пептидів головного мозку - опіоїдів. Розглянуто основні фізіологічні функції та фармакологічні властивості таких пептидних гормонів, як адренокортикотропін, альфа-меланоцитостимулювальний гормон, окситоцин, вазопресин, соматостатин, тироліберин. На прикладі оригінальних експериментальних і клінічних досліджень продемонстровано їх участь у реалізації вищої нервової діяльності людини, а також можливість використання як терапевтичних агентів для корекції розладів пам'яті різноманітного генезу, відновлення нейрональної тканини після дії патологічних чинників, удосконалення фармакотерапії судомних станів тощо. Увагу приділено висвітленню фармакологічних властивостей низки ендогенних пептидергічних агентів: вазоактивного інтестинального пептиду; пептиду, що активує аденілатциклазу гіпофіза; субстанції Y; пептидів сімейства орексинів; білка, транскрипція якого регулюється кокаїном і амфетаміном; activity-dependent neuroprotective peptide. Огляд слугує меті привернення уваги наукової спільноти до тематики використання потенціалу нейропептидів для удосконалення фармакотерапії різноманітних патологічних станів. Частину 2 огляду буде присвячено порівняльному аналізу фармакологічних властивостей наявних і перспективних пептидергічних препаратів.

У другій частині огляду нейропептидів та їх місця в лікуванні розладів нервової системи систематизовано інформацію щодо основних представників пептидергічних лікарських засобів, що використовуються у світовій медицині, та таких, які перебувають на етапі впровадження в клінічну практику. Огляд охоплює аналіз фармакологічних властивостей, основних механізмів дії та переважну сферу терапевтичного використання понад 20 препаратів пептидної природи. Розглянуто ліки розподілено за принципом їх хімічного складу на 2 основні групи: препарати комплексного пептидного складу, створені на основі тваринної сировини (наприклад, церебролізин, солкосерил, кортексин); монокомпонентні олігопептидні засоби (наприклад, афамеланотид, семакс, карбетоцин). Такий розподіл є зручним для опису фармакологічних властивостей нейропептидних препаратів, аналізу основних механізмів їх нейротропних ефектів, зокрема, нейропротекторного, а також з огляду на визначення місця відповідного пептидного препарату в фармакотерапії захворювань неврологічного профілю. Продемонстровано вагому роль ліків, створених на основі нейропептидів, у терапії таких станів, як гострі порушення мозкового кровообігу, нейродегенеративні захворювання, депресія, адиктивні розлади, порушення когнітивних та інших вищих психічних функцій. Увагу приділено способам модифікації хімічної будови активних центрів регуляторних нейропептидів з метою створення на їх основі інноваційних ліків з заданими фармакодинамічними та фармакокінетичними властивостями. Наведено основні метаболічні каскади та системи міжнейрональної комунікації, на які впливають розглянуті пептидні препарати, а також перспективні патогенетичні ланки неврологічних захворювань, що є потенційними мішенями цих ліків.

Дисертація присвячена експериментальному вивченню нейротропних ефектів низки олігопептидів та обґрунтуванню доцільності їх використання у терапії гострих порушень мозкового кровообігу, хвороби Альцгеймера та депресії. За результатам и скринінгу на моделях необоротної білатеральної каротидної оклюзії, нормобаричної гіпоксичної гіпксії з гіперкапнією та гострої асфіксії визначено перспективні сполуки: KK-1 (Acetyl-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-Amide) та КК-5 (AcetyKD-Lys)- Lys-(D-Arg)-Arg-Amide), дипептиди DKP-9 (cyclo(Pro-Ala)) KRP(c) і (cycto(Tyr-Arg). При поглибленому вивченні встановлено здатність редукувати неврологічний та когнітивний дефіциту щурів з церебральною ішемією, відновлювати їх рухову активність. Для окремих пептидів встановлено ноотропні, седативні, анксіолітичні, антидепресанті, актопротекторні та алкопротекторні властивості, здатність модулювати центральну холін-, ГАМК-, пурин- та моноамінергічні нейрсггрансмітгерні системи. Лідери дослідження - пептиди КК-1 та КК-5. Вони відновлюють церебральний та системний кровообіг у щурів із ішемією-реперфузією головного мозку, зменшують його набряк, нормалізують цитоархітектоніку кори великих півкуль та мозочку. КК-1 запобігає нейродеструкції та нейроапоптозу при гострому порушенні мозкового кровообігу у щурів, знижуючи рівні білка Б-100 та нейрон-специфічної енолази у крові, а також кількості фрагментованої ДНК у нейронах кори великих півкуль. Захисний ефект пептидів-лідерів КК-1 та КК-5 при ГПМК супроводжується виразними цитокін-опосередкованими протизапальними та нейротрофічними властивостями. Доведено ефективність пептиду КК- 1 для лікування хвороби Альцгеймера у щурів: він редукує неврологічний дефіцит, покращує когнітивні властивості, сприяє накопиченню ацетилхоліну у синаптосомах холінергічних нейронів, захищає нейрони від дегенерації та знижує накопичення Р- амілоіду у головному мозку. Результати доводять перспективність подальшої розробки нових церебропротекторних та психотропних засобів, зокрема, на основі тетрапептиду КК- 1.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.702-2 + Р627.703-52

Рубрики:

Психотропні засоби. Психофармакологія

Порушення мозкового кровообігу

Шифр НБУВ: РА435937 Пошук видання у каталогах НБУВ