Посилення гліколізу у пухлинах за аеробних умов відоме як феномен Варбурга, при цьому значно активується пентозофосфатний шунт. Пентозофосфатний шунт і гліколіз, особливо їх перші ланки та регуляторний фермент 6-фосфофрукто-2-кіназа/фруктозо-2,6-бісфосфатаза піддаються впливу сигнальних систем клітини, таких як циркадіальний годинник, гіпоксія-індукуючий фактор і стрес ендоплазматичного ретикулуму. Це дозволяє онкотрансформованим клітинам адаптуватися до стресових чинників, серед яких гіпоксія, ішемія і дія низькомолекулярних агентів. Проаналізовано вплив сигнальних систем на експресію генів ключових ферментів гліколізу і пентозофосфатного шунту за нормальних умов та за умов онкологічної патології. Досліджено значення цього впливу для виживання онкотрансформованих клітин за стресових умов.

Розглянуто актуальну наукову проблему щодо з'ясування ролі сигнального ензиму ERN1 в регуляції експресії ключових генів метаболізму глюкози у пухлинних клітинах. Встановлено, що рівні експресії мРНК гексокінази-2, PFKFB-4, PFKFB-3, PFKL, PFKP, PFKM та LDHA залежать від функції ензиму ERN1. Показано також, що рівень експресії G6PD не змінюється у клітинах гліоми з пригніченою функцією ензиму ERN1 і що гіпоксія знижує експресію цього гена лише у клітинах з пригніченою функцією ERN1, в той час як за умов дефіциту глутаміну та глюкози спостерігається збільшення рівня мРНК G6PDH в обох типах клітин гліоми. За гіпоксії спостерігається посилення експресії PFKL лише в контрольних клітинах гліоми, а експресія PFKP посилюється в обох типах клітин, але більш виражено у нативних клітинах гліоми. В той же час рівень експресії мРНК PFKM знижується за умов гіпоксії та дефіциту глутаміну і збільшується за умов дефіциту глюкози в контрольних клітинах гліоми, а в клітинах з пригніченою функцією ERN1 - знижується лише за умов дефіциту глутаміну. Таким чином, пригнічення ERN1 сигнального шляху стресу ендоплазматичного ретикулуму впливає не лише на експресію ключових генів метаболізму глюкози, які значною мірою контролюють також процеси проліферації та виживання клітин гліоми, а і здебільшого змінює їх чутливість до гіпоксії та дефіциту глюкози і глутаміну. Виявлено, що експресія домінант-негативної конструкції PFKFB-3 призводить до пригнічення експресії ендогенної PFKFB-3 і PFKFB-4 та зниження інтенсивності росту клітин аденокарциноми підшлункової залози. З'ясовано, що рівень мРНК циркадіальних факторів BMAL1, CLOCK та PERI у головному мозку, серці, сім'яниках і легенях щурів протягом доби змінюється по-різному.

Гіпоксія є одним із потужних індукторів експресії великої групи генів, у тому числі генів, які контролюють гліколіз, ангіогенез і процеси проліферації, що сприяє виживанню клітин за умов зниженого рівня кисню. Але гіпоксія, що має місце у клітинах злоякісних пухлин, відбувається за умов нормального парціального тиску кисню внаслідок зниженого його споживання. Більше того, гіпоксія є обов'язковим компонентом процесів злоякісного росту і значною мірою контролює процеси гліколізу, ангіогенезу та проліферації. Аналізуються дані про молекулярні механізми індукції залежного від гіпоксії транскрипційного фактора HIF у клітинах за гіпоксії і у злоякісних пухлинах, а також його роль у регуляції експресії генів, механізми взаємодії цього транскрипційного фактора зі специфічними регуляторними послідовностями промоторів генів, що активуються за гіпоксії.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р569.436

Рубрики:

Пухлини підшлункової залози

Шифр НБУВ: Ж21341/а Пошук видання у каталогах НБУВ