Зазначено спрямованість наукової творчості П.В. Будріна на вирішення проблем ефективності внесення штучних добрив у грунти різного механічного складу, вивчення системи удобрення в сівозмінах, започаткування наукових підходів стосовно використання люпину як зеленого добрива, що є складовою так званого сучасного біологічного землеробства. Наведено результати дослідження наукового доробку вченого з питань селекції основних польових рослин та одержання стійких врожаїв зернобобових культур, відпрацювання технологічних підходів до вирощування льону-довгунця як монокультури, лляних сівозмін та впровадження наукового підходу до травосіяння у грунтозахисному землеробстві. Розглянуто роль вченого в організації сільськогосподарської дослідної справи та освіти держави. Проаналізовано наукові та педагогічні праці вченого, відзначено актуальність наукових програм і вчення П.В. Будріна.

  Скачати повний текст

Запропоновано та досліджено математичну модель основної задачі комбінаторної оптимізації, яка враховує комбінаторну природу базових задач, специфіку агротехнічної системи та наявність параметрів, що характеризують природно-кліматичні умови. Показано, що така задача належить до комбінаторних, багатовимірних, у загальному випадку нелінійних і багатоекстремальних задач. Обгрунтовано модифікацію пошукового методу комбінаторної оптимізації, що передбачає врахування специфіки математичних моделей і базується на методах, які застосовуються послідовно, а саме: випадкового пошуку; околів, що звужуються; вектора спаду. На підставі результатів числових експериментів підтверджено збіжність наближених рішень, що одержуються, до глобального екстремуму. Досліджено відносні й абсолютні похибки цього методу у різні моменти часу обчислювального процесу. Для апаратної реалізації математичних моделей базових задач комбінаторної оптимізації з обмеженнями у вигляді переваг, нерівностей і рівностей запропоновано принципи побудови спеціалізованих обчислювальних засобів, що дозволяють зменшити часові витрати на реалізацію моделей.

  Скачати повний текст

Науково осмислено проблеми формування і поширення тіньової економіки, а також можливостей обмеження її впливу на етапі тотального розповсюдження. Обгрунтовано необхідність застосування заохочувальної концепції легалізації тіньової економіки, яка на відміну від діючої репресивно-каральної практики передбачає залучення її у нормативно-правове поле держави. Механізмом реалізації даної концепції є удосконалення розподільної системи, що забезпечує паритетність капіталотворення у різних секторах економіки, посилення конкуренції між її суб'єктами, поглиблення мотивації в досягненні найвищих результатів роботи, гармонізацію інтересів. Для забезпечення відповідних умов у дисертації запропоновано базові закони, удосконалення діючої системи ціноутворення, оподаткування, регулювання доходів. Основними результатами дослідження є програмні напрями стримання і легалізації тіньової економіки.

  Скачати повний текст

Наведено результати порівняльного аналізу інтенсивності вільнорадикального окиснення ліпідів, активності протирадикальних захисних систем у співвідношенні з морфофункціональними особливостями еритроцитів, їх катехоламіндепонуючою функцією, ультрамікроскопічним станом епітеліоцитів бронхіального дерева та вентиляційною функцією зовнішнього дихання у хворих на хронічний обструктивний бронхіт різного віку. Виявлено особливості патогенезу та перебігу хронічного обструктивного бронхіту у 136 хворих різного віку. Дослідження катехоламіндепонуючої функції еритроцитів виявило її зниження різного ступеня у всіх вікових групах хворих одночасно з наростанням важкості перебігу захворювання та бронхіальної обструкції. Електронно-мікроскопічне вивчення епітеліоцитів бронхіального дерева показало наростання з віком та прогресуванням захворювання дистрофічно-деструктивних змін війчастих епітеліоцитів. Доведено, що застосування комплексної терапії з використанням поліензимного препарату "Вобе Мугос Е", етимізолу й аскорбінової кислоти сприяє поліпшенню перебігу захворювання, нормалізації морфофункціональних властивостей еритроцитів, їх катехоламіндепонуючої функції, а також інгібує неконтрольовану пероксидацію ліпідів та активує глутатіонову ланку протиоксидантного захисту.

  Скачати повний текст

Створена теоретична модель гіпертонічного кріогемолізу, який спостерігається при охолодженні клітинної суспензії після попередньої експозиції еритроциту в гіпертонічному розчині непроникаючої речовини. Показано, що пошкодження є результатом деформації, яка виникає в мембрані клітини при дегідратації еритроцитів і внаслідок термотропного структурного перетворення в мембрані, тоді як окремо ці фактори не пошкоджують клітини необоротно в широкому діапазоні швидкостей охолодження та концентрацій позаклітинного гіпертонічного розчину. Чисельні експерименти доводять, що при достатньо великих концентраціях позаклітинного розчину та достатньо швидкому охолодженні клітинної суспензії в мембрані еритроциту може утворюватися макроскопічна пора, і це призводить до необоротного пошкодження клітини. Модель пояснює головні закономірності цього явища, виходячи з невеликої кількості вихідних припущень.

  Скачати повний текст

Уперше проведено комплексне дослідження особливостей коливань ударного об'єму крові та крос-спектральний аналіз його змін паралельно зі змінами тривалості інтервалу R-R, визначено норми та межі розкиду показників, що характеризують ці процеси в спокої та за різних навантажень. Доведено, що максимум крос-спектральної потужності коливань УОК та т-R-R у діапазоні 0,04-0,15 Гц є надійним і валідним показником, що характеризує параметри функціонування спонтанного барорефлексу. Встановлено розподіл потужності коливань УОК та т-R-R у діапазоні низьких частот серцевого ритму запропонованим методом медіанної спектрограми. У спокої, лежачи, у цьому діапазоні виявлено два піки спектральної потужності хвиль т-R-R, що можуть мати різні механізми походження. З'ясовано особливості варіабельності серцевого ритму в стані спокою та за навантажень в осіб з різною вихідною частотою дихання. Встановлено порівняно більшу варіабельність серцевого ритму в обстежених крайніх груп і проаналізовано механізми цього явища. Встановлено особливості регуляторних ритмів гемодинаміки в осіб з різними типологічними її особливостями: рівень серцевого викиду та кровонаповнення органів грудної клітки (КН).

  Скачати повний текст

Досліджено оптичні та структурні властивості золотих плівок та проведено розрахунки оптичних сталих з використанням двох теорій: традиційної та нової. Встановлено, що всі досліджені плівки мають гладеньку поверхню, а її нерівності - менші за довжину хвилі на два - три порядки. Формули Мурмана дають правильний результат навіть для найтонших з досліджених плівок. Створена установка та поляриметрична методика дозволяють можливість зменшити похибку визначення оптичних сталих до кількох відсотків. Наведено випадки, коли формули нової теорії дають розв'язки, що суперечать закону збереження енергії. Дослідження різних варіантів законів заломлення світла показало, що співвідношення, одержані на основі традиційної теорії, можна використати в будь-якій ділянці спектра, а співвідношення нової теорії - помилкове. Класичний розмірний ефект проявляється у резонансному збільшенні показника заломлення, а квантоворозмірний ефект - у осциляціях товщинних залежностей показників заломлення та поглинання, величини квазікута Брюстера та уявної частини комплексної діелектричної проникності.

  Скачати повний текст

Розроблено методи синтезу похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну, встановлено будову, досліджено розрахунки квантово-механічних показників та фізико-хімічних властивостей, а також з'ясовано вплив структурних особливостей на хімічні перетворення. Проаналізовано зв'язок між умовами проведення реакції алкілування та її напрямком, а також вивчено антиоксидантну та інші види біологічної активності синтезованих сполук. Будову синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, потенціо-метричною, методами УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, мас-спектрометрії та зустрічним синтезом. Наведено лабораторну методику синтезу, проект тимчасової фармакопейної статті про препарат "Нітрокол" - антиоксидантний і протиішемічний засіб.

  Скачати повний текст

Вперше здійснено комплексне дослідження розвитку освіти дорослих в Англії в останній чверті XX - на початку XXI ст. Конкретизовано особливості державного регулювання та структуру управління системою освіти дорослих в Англії. Обгрунтовано методи розробки та впровадження стандартів кваліфікаційних мереж базової, професійної та вищої освіти. Визначено зміст базового та професійного навчання дорослих. Удосконалено характеристику форм і методів освіти дорослих і проаналізовано основні моделі дистанційної освіти.

  Скачати повний текст

Досліджено проблему формування графічної компетентності майбутніх інженерів-будівельників засобами інформаційно-комунікаційних технологій. Визначено сутність поняття "графічна компетентність майбутніх інженерів-будівельників", виділено критерії та рівні сформованості даної компетентності. Розкрито сутність і структуру графічних знань, умінь і навичок студентів будівельних спеціальностей, особливості педагогічного керівництва формуванням графічної компетентності майбутніх інженерів-будівельників засобами інформаційних технологій. Теоретично обгрунтовано й експериментально перевірено педагогічну модель формування графічної компетентності майбутніх студентів на основі реалізації потенціалу засобів інформаційних технологій. Доведено ефективність методики графічної підготовки майбутніх інженерів-будівельників і дидактичного інформаційно-технологічного комплексу, розробленого з використанням сучасних засобів інформаційних технологій.

  Скачати повний текст

Досліджено теоретико-методологічні засади формування доходів бюджету від операцій з капіталом. На підставі аналізу бюджетних надходжень запропоновано алгоритм формування доходів бюджету від даних операцій і фінансовий механізм управління формуванням доходів. Розглянуто діяльність і роль державного фонду дорогоцінних металів і дорогоцінного каміння, охарактеризовано сучасний стан операцій з продажу землі, а також особливості функціонування системи державного матеріального резерву. Виявлено недоліки контрольної роботи за формуванням доходів бюджету від операцій з капіталом, визначено шляхи її удосконалення. Наведено рекомендації щодо підвищення ефективності формування бюджету від операцій з продажу основного капіталу, землі, нематеріальних активів, а також реалізації державних запасів товарів.

  Скачати повний текст

Дисертаційна робота присвячена розробці стратегії спрямованого пошуку протизапальних агентів з використанням методології insilico, invitro та invivo, в межах якої синтезовано ряд невідомих заміщених піроло(піридо)[1,2-a]триазоло(триазино)[c]хіназолінів, при цьому встановлено вплив ряду чинників на перебіг тандемноїгетероциклізації, вивчені фізико-хімічні властивості, протизапальна, антирадикальна та ЛОГ-інгібуюча активність синтезованих сполук, встановлені якісні (SAR-аналіз) та кількісні (QSAR-аналіз) закономірності «структура – активність», розроблені «фармакофорні» моделі для подальшої розробки ефективного напрямку оптимізації даної гетероциклічної системи, виявлений АФІ з високою протизапальною активністю, який рекомендований для подальших біологічних досліджень. Вперше створена віртуальна бібліотека піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]¬триазоло-([1,2,4]триазино-)-[c]хіназолінів як потенційних протизапальних засобів. Досліджено особливості взаємодії 2-(3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)- та 2-(6-R-2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-триазин-3-іл)анілінів з кетокарбоновими кислотами (4-оксопентанова, 4-оксо-4-фенілбутанова, 2-оксопентандіова, 3-oксогептандіова, 5-оксогексанова кислоти) та показано, що у залежності від умов проведення гетероциклізації (розчинник, температура, тривалість) продуктами можуть бути як частково гідровані [1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназолін-пропанові (бутанові) кислоти так і піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназоліни. Розроблені оптимальні умови синтезу були використані для препаративного одержання останніх. Запропоновано методи формування невідомих 2-R1-4a-метил-(феніл-)-5,6-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-7(4aH)-oнів, 3-R1-5a-метил-(феніл-)-6,7-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2,8(5aH)-діонів, 2-R1-4a-метил-4а, 5,6,7-тетрагідро-8Н-піридо[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-8-онів, 3-R1-5a-метил-5а,6,7,8-тетрагідро-2H, 9Н-піридо[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2,9-діонів, 2-R1-7-oксо-6,7-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]¬хіназолін-4a(5H)- та 3-R1-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-карбонових (пропанових) кислот. Проведена структурна модифікацію карбоксильної групи у піроло[1,2-a]¬[1,2,4]триазоло-(триазино-)[c]хіназолін-карбонових (пропанових) кислот з метою з метою покращення фармакокінетичних, фармако-технологічних характеристик. При цьому, розроблено методи синтезу естерів і амідів 2,8-діоксо-3-R1-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-карбонових (пропанових) кислот. В процесі виконання роботи синтезовано 106 сполук (90 вперше) для яких проведене всебічне дослідження фізико-хімічних властивостей з використанням комплексу методів (ІЧ-, 1Н, 13С ЯМР-спектроскопія, хромато-мас- та мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз), що дозволило встановити напрямки протікання реакції гетероциклізації та особливості будови їх молекул. Встановлено, що серед піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]триазоло-([1,2,4]¬триазино-)-[c]хіназолінів висока протизапальна активність характерна для заміщених 2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіна¬золін-карбонових кислот, які на моделі карагенінового та формалінового набряку перевищують референс-препарат «Диклофенак», а прогностичні значення афінності та візуалізації розміщення зазначених сполук в активних центрах біомішенейстали теоретичною платформою для вивчення ймовірного механізму їх дії, а саме інгібування ДФПГ та ЛОГ методами invitro. Показано, для зазначених гетарилкарбонових кислот у більшості випадків характерна висока ЛОГ-інгібуюча і антирадикальна активність, що може розглядатись як один із можливих механізмів протизапальної активності. Вперше за результатами скринінгу синтезованих сполук invivo встановлено якісну (SAR), кількісну (QSAR) закономірність «структура-активність», створені «фармакофорні» моделі для розробки ефективного напрямку оптимізації та подальшого прогнозування прояву протизапальної активності серед піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів. Показано, до «критичних» фармакофорних фрагментів, що обумовлюють прояв протизапальної активності, окрім самого гетероциклу можна віднести атом Оксигену у положенні 2, карбоксильну та етилкарбоксильну групу у положенні 5а. Додатковими факторами , що сприяють прояви протизапальної дії є наявність метильної групи або 4-флуорофенільного фрагменту у положенні 3 та атомів Флуору у положеннях 11, 12. Розроблена стратегія пошуку НПЗЗ серед піроло-(піридо-)[1,2-a]триазоло-(триазино-)[c]хіназолінів та продуктів їх модифікації дозволила виявити перспективний АФІ з високою протизапальною активністю, а саме 3-(3-метил-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a-(6H)-іл)-пропанову кислоту, яка є практично нетоксичною (ЛД50 > 1500 мг/кг) у порівнянні з натрію диклофенаком, перевищує його за ефективністю та терапевтичним індексом.^UThe thesis is devoted to the development of a strategy for directed search of anti-inflammatory agents using the in silico, in vitro and in vivo methodology, within which a number of unknowns substituted pyrrolo(pyrido)[1,2-a]triazolo(triazino)[c]quinazolines were synthesized. At same time, the influence of several factors on the course of tandem heterocyclization, physicochemical properties, anti-inflammatory, anti-radicaland LOX-inhibitory activity of the synthesized compounds were established. The interaction features of 2-(3-R-1H-1,2,4-triazol-5-yl)- and 2-(6-R-2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazine-3-yl)anilines with ketocarboxylic acids (4-oxopentanoic, 4-oxo-4-phenylbutanoic, 2-oxopentanedioic, 3-oxoheptandioic, 5-oxohexanoic acids) were investigated. The developed optimal conditions were used for the preparative synthesis of the above. Also the methods of forming unknown 2-R1-4a-methyl-(phenyl-)-5,6-dihydropyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-7(4aH)-ones, 3-R1-5a-methyl-(phenyl-)-6,7-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2,8(5aH)-diones, 2-R1-4a-methyl-4a,5,6,7-tetrahydro-8H-pyrido[1,2-a]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-8-ones, 3-R1-5a-methyl-5a,6,7,8-tetrahydro-2H,9H-pyrido[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2,9-diones, 2-R1-7-oxo-6,7-dihydropyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-4a(5H)- and 3-R1-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-carboxylic (propanoic) acids have been proposed. The structural modification of the carboxyl groupin pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo-(triazino-)[c]quinazoline-carboxylic (propanoic) acids was the aimofimproving the pharmacokinetic and pharmaco-technological characteristics. Inthiscase, methods for the synthesis of estersandamides of 2,8-dioxo-3-R1-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-carboxylic (propanoic) acids were developed. The Tandem heterocyclization of 2-(6-R1-2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)anilines with diethyl 4-oxoheptanedioate provedtobe a more efficient method of ester synthesis. It was shown, that 3-R1-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino¬[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-carboxylic acid seas ilyform water-solubles alts with inorganic an dorganic bases. During the studies 106 compounds (90 for the first time) were synthesized for which a comprehensive study of physicochemical properties was performed using a set of methods (IR, 1H, 13C, NMR spectroscopy, chromato-mass and massspectrometry, X-ray diffraction analysis), which allowed to establish the directions oft heheterocyclization reaction and the peculiarities of their structure. It was found, that among pyrrolo-(pyrido-)[1,2-a][1,2,4]triazolo-([1,2,4]triazino-)-[c]quinazolines high anti-inflammatory activity was characteristic for substituted of 2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-carboxylic acids, which in the model of carrageen an and formaline demaexceed the reference drug «Diclofenac», and prognostic values of affinity and visualization of the secom pounds in active centers of biotargets have become a the oretical platform for studying the probable mechanism of their action, namely inhibition of DFPG and LOG by invitro methods. It was shown, that mentioned getarylcarboxylic acids in most cases were characterized by high LOG-inhibitory and antiradical activity, which could beconsidered as one of the possible anti-inflammatory mechanisms. For the first time, the in vivo screening results of the synthesized compound sall owed to establish qualitative (SAR), quantitative (QSAR) «structure-activity» relationships and to create pharmacophoremodels as an effective direction of optimization and further prediction of anti-inflammatory activity among pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines. It is shown, that the «critical» pharma cophore fragments that cause the manifestation of anti-inflammatory activity, in addition to the heterocycle itself, include the Oxygen atom in the second position, the carboxyl and ethylcarboxyl group sin the 5ath position. Additional factors that contribute to the manifestations of anti-inflammatory activity were the presence of a methyl group or 4-fluorophenyl fragment in the third position and fluor ineatom sin the 11th and 12th positions. The developed strategy of NSAID search amongpyrrolo-(pyrido-)[1,2-a]triazolo-(triazino-)[c]quinazolines and products of their modification allowed to reveal a promising active pharmaceutical ingredient with high anti-inflammatory activity, namely 3-(3-methyl-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-5a(6H)-yl)-propanoic acid, which is virtually on-toxic (LD50>1500 mg/kg) compared to diclofenac sodium, exceeds it in efficacy and therapeutic index and is recommended for fur the rin-depth pharmacological studies.

Дисертаційна робота присвячена розробці препаративних методик синтезу, встановленню будови, вивченню фізико-хімічних та біологічних властивостей N-циклоалкілкарбоніл-N-арилтіосечовин, N-[2-(циклоалкіл-(феноксо-(фенілтіо-)ацетил-, ароїл-, гетароїл-)гідразин-1-карбонотіоіл]цикло-алкілкарбоксамідів, 2-(циклопропанкарбоніл)карбонотіоіл)-гідразин-1-карбо-(тіо-)-амідів та продуктів їх гетероциклізації. Встановлено особливості взаємодії генерованих insitu циклоалканкарбонілізотіоціанатів з о-фенілендіаміном і показано, що основними продуктами реакції є N-((2-амінофеніл)карбамотіоіл))циклоалканкарбоксаміди та 3,4-біс(3-(циклоалкан-карбоніл)тіоуреїдо)фенілени, які розділені перекристалізацією із метанолу. Проведено детальне дослідження реакції циклоалканкарбонілізотіоціанатів з гідразин гідратом та встановлено, що результатом реакції є N-(2-(циклоалканкарбоніл)гідразін-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксаміди. Останні є результатом взаємодії вихідних сполук з циклоалканкарбогідразидами, що підтверджує їх біелектрофільність. Вперше синтезовані оригінальні 4-циклоалканкарбоніл-3-(аміно-, фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-триазол-5-тіони тривалим нагріванням відповідних дизаміщених тіосемикарбазидів. Встановлено, що діацилсемикарбазиди за умов реакції циклізації у концентрованих мінеральних кислотах утворюють відомі 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли. Показано, що останні зазнають додаткового гідролітичного відщеплення циклоалканкарбамідного залишку від молекули. Вперше синтезовані N-(4-oксо-3-R-тіазолідин-2-іліден)-циклоалканкарбоксаміди взаємодією дизаміщенихтіосечовин або діацилтіосемикарбазидів з метил(бутил) хлорацетатом у присутності калію ацетату або у ДМФ у присутності триетиламіну. Всі синтезовані речовини очищено методом кристалізації. Будову синтезованих сполук підтверджено сучасними фізико-хімічними методами аналізу, а саме елементним аналізом, ІЧ-спектрофотометрією, 1Н та 13С ЯМР-спектрометрією, а їх індивідуальність – методом хромато-мас-спектрометрії. В ході виконання дисертаційної роботи було синтезовано 100 (85 вперше) сполук, для яких проведено дослідження біологічної активності з використанням підходів віртуального (молекулярний докінг), високоефективного (мікробіологічні дослідження) та традиційного скринінгу. Розроблена стратегія пошуку діуретиків серед N-(R-карбамотіоіл)циклоалкілкарбоксамідів дозволила виявити ефективну «сполуку-лідер», яка за діуретичним ефектом конкурує з референс-препаратом «Гідрохлоротіазид», та згідно результатів молекулярного докінгу має подібний механізм дії. Запропонована стратегію пошуку нових протисудомних агентів на основі структурної модифікації діацилтіосемикарбазидів, яка включала в себе віртуальний мішень-орієнтований скринінг синтезованих сполук до активних центрів GABAA-, GABAT-рецепторів та NVSCs відомих протиепілептичних лікарських засобів, а за результатами біологічного скринінгу на моделі пентилентетразольних судом виявлена сполука, яка перевищує референс-препарат «Депакін». Проведені дослідження на антибактеріальну активність дозволили виявити ряд перспективних сполук, а саме N-(2-R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів, як високоактивних протимікробних агентів щодо St. aureusта P. aeruginosa (МІК 3.125-25.0 мкг/мл) з ДГФР-інгібуючою дією. На основі молекулярного докінгу та традиційного мікробіологічного скринінгу розроблена стратегія пошуку фунгіцидних засобів та виявлено ряд перспективних сполук, активність яких перевищує активність препаратів-порівняння «Ципроконазол» та «Гімексазол». Встановлено, що дизаміщенітіосечовини та тіосемикарбазиди не є мутагенними і можуть найти застосування як ефективні рістрегулятори з фунгіцидною дією. В ході вивчення біологічної активності та проведеного аналізу взаємозв'язку «структура-активність» серед похідних N-(R-карбамотіоіл)циклоалкілкарбоксамідів виявлені сполуки, які проявили високі показникиантиконвульсивної, сечогінної, протимікробної, протигрибкової, рістстимулюючої та антифолатредуктазної дії. Виявлено 2 потенційні фунгіцидні агенти, які за значеннями мінімальної інгібуючої концентрації, широтою спектра дії щодо фітопатогенних грибів, перевищують препарат «Ципроконазол» та не проявляють мутагенну дію по відношенню до SalmonellaTA 98 та TA 100.^UThe thesisis devoted to the development o fpreparative methods of synthesis, structure determination, study of physicochemical and biological properties of N-cycloalkylcarbonyl-N-arylthioureas, N-[2-(cycloalkyl-(phenoxo-(phenylthio)-)-acetyl-, aroyl-, hetaroyl-)hydrazine-1-carbonothioyl]cycloalkylcarboxamides, 2-(cyclopropanecarbonyl)carbonothioyl)-hydrazine-1-carbo-(thio-)-amides and products of their heterocyclization. Specifics of interaction between generated insitu cycloalkanecarbonylisothiocyanates and o-phenylenediamine were established. It was shown that themainre action products wereN-((2-aminophenyl)¬carbamothioyl))cycloalkanecarboxamides and 3,4-bis(3-(cycloalkanecarbonyl)¬thioureido)phenylenes, which were separated by recrystallization from methanol. A detailed study of the reaction of cycloalkanecarbonylisothiocyanates with hydrazinehydrate was performed. It was found that the reaction resulted information of N-(2-(cycloalkanecarbonyl)hydrazine-1-carbonothioyl)-cycloalkane-carboxamides. The latter are the result of the interaction of the starting compounds with cycloalkanecarbohydrases, what confirms their dielectrophilic nature. For the first time, the original 4-cycloalkanecarbonyl-3-(amino-, phenyloxo-)(thio-)methyl-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazole-5-thiones were synthesized by long-term heating of the corresponding disubstituted thiosemicarbazides. It was found that diacylsemicarbazides form known 5-R-2-amino-1,3,4-thia-diazoles under the conditions of the cyclizationre action in concentrated mineral acids. It is shown that the latter undergoan additional hydrolytic cleavage of the cycloalkaneure aresidue. For the first time N-(4-oxo-3-R-thiazolidin-2-ylidene)-cycloalkanecar-boxamides were synthesized by the interaction of disubstituted thioureasordiacyl-thiosemicarbazides with methyl-(butyl) chloroacetate in the presence of potassiumacetateor in DMF in the presence of the triethylamine. All synthesized substances were purified by crystallization from solvents. The structure of the synthesized compounds was confirmed by modern physicochemical methods of analysis, namely elemental analysis, IR spectrophotometry, 1H and13C NMR spectrometry, and their individuality - bychromato-massspectrometry. During studies 100 compounds (85 for the first time) were synthesized and studied for biological activity by virtual (molecular docking), high through put (microbiological studies) and traditional screening approaches. The developed strategy of diuretics search amongN-(R-carbamo-thioyl)cycloalkanecarboxamides revealed an effective "compound-leader", which competes with there ference drug "Hydrochlorothiazide" in terms of diuretic effect, and according to the results of molecular docking as a similar mechanism of activity. A strategy fo relaboration of novel anticonvulsant agents based on the structural modification of diacylthiosemicarbazides, which included a virtual target-oriented screening of synthesized compounds to the active centers of GABAA-, GABAT-receptors and NVSCs of known antiepileptic drugs on the biological model, and the results of pentylenetetrazolseizures found a compound that exceeds there ference drug "Depakine". Antibacterial activity studies have revealed several promising compounds, nam elyN-(2-R-hydrazine-1-carbonothioyl)cycloalkanecarboxamides, as high lyactive antimicrobial agents against St. aureus and P. aeruginosa (MIC 3.125-25.0 μg/ml) with DHFR-inhibitory activity. Based on molecular docking and traditional microbiological screening, a strategy for the search for fungicides was developed and several promising compounds with activity exceeds the activity of the comparison drugs Cyproconazole and Hymexazole were identified. It was found that disubstituted thioureas and thiosemicarbazides are notmutagenic and canbeusedas effective growth-regulators with fungicidal activity. The compounds that showed high rates of anticonvulsant, diuretic, antimicrobial, antifungal, growth stimulating and antifouling activities were found during the study of biological activity and analysis of the "structure-activity" relationship among the derivatives of N-(R-carbamothioyl)cycloalkylcarboxamides. Two potential fungicidal agents that exceed Cyproconazole interms of minimum inhibitory concentration, broad spectrum of activity and nomutagenic effect against phytopathogenicfungi were identified.

Дисертаційна робота присвячена спрямованому пошуку нових біологічно активних речовин серед карбоксивмісних хіназолінів, [1,2,4]триазоло-[1,5-c]хіназолінів та їх функціональних похідних з використанням методології in silico, in vitro та in vivo, розробці препаративних методик їх синтезу, вивченню фізико-хімічних властивостей та протизапальної активності, встановленню закономірностей «будова-дія», дослідженню впливу активних сполук на рівень біомаркерів запалення, окресленню напрямків подальшої структурної модифікації та рекомендації найбільш активної сполуки для подальших фармакологічних досліджень.В ході виконання дисертаційної роботи було синтезовано 92 сполуки, для яких проведено дослідження протизапальної активності на базі Навчального медико-лабораторного центру Запорізького державного медичного університету, кафедр фармакології, фармакогнозії та фармацевтичної ботаніки ЗДМУ, фармакології та медичної рецептури з курсом нормальної фізіології ЗДМУ.Розроблена стратегія пошуку НПЗЗ серед карбоксивмісних хіназолінів, [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів та їх функціональних похідних дозволила виявити ряд закономірностей «структура-активність»:•обов’язковим фактором у прояві високої протизапальної активності (хіназолін 4(3H)-іліден)гідразидів моно-(ди-)карбонових кислот є наявність етоксикарбонільних або карбоксильних груп і, що важливо, подовження лінкерного фрагменту поміж гідразидною та карбоксильною групою на дві або три гомологічні одиниці приводить до зниження активності, а введення до бутиленового фрагменту метильної або циклопентильної груп – до посилення активності;•заміна етоксикарбонільного або карбоксиалкільного фрагменту у відповідних (хіназолін-4(3H)-іліден)гідразидів на етоксикарбонілфеніл- або карбоксифенільний фрагмент не приводить до значного посилення антиексудативної дії, а протизапальна активність у даному ряду зменшується від п-, через о-до м-ізомеру;•перехід до планарних [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів приводить до значної втрати протизапальної активності практично у всіх випадках та не залежно від природи замісників у положеннях 2 та 5 гетероциклу;• зміна планарності циклу, а саме перехід до дикарбоксивмісних 5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів, позитивно впливає на протизапальну активність, а посилення активності спостерігається при наявності у положенні 5 карбоксифенільної, у положенні 2 етоксикарбонільної та 4-етоксикарбонілфенільної груп;• анелювання по ребру а 5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів піролідинонового циклу з карбоксильною або карбоксиетильною групами в ангулярному положенні 4а приводить до втрати протизапальної активності, не залежно від замісників у положенні 2;• структурна модифікації карбоксильної групи у відповідних ([1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-іл)алкіл-(арил-)карбонових кислот шляхом введення залишків бензил-(арил-)амінів з «фармакофорними» групами (метокси-, галоген) приводить до посилення протизапальної активності;•«малі молекули», а саме 3-R-2-(5-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-триазоли проявляють значний антиексудативний ефект, який визначається наявністю етоксикарбонільної або карбоксиетильної груп у положенні 3, їх заміна на карбокси- або етоксикарбонілфенільний фрагмент приводить до пониження активності.Проведені дослідження на протизапальну активність дозволили виявити ряд перспективних сполук, які за силою протизапального ефекту конкурують з еталоном-порівняння «Диклофенак натрій» та потребують більш поглибленого вивчення на інших експериментальних моделях запалення, а аналіз взаємозв’язку «структура-активність» серед карбоксивмісних похідних хіназоліну, конденсованих та анельованих аналогів підтвердив важливу роль карбоксильної групи у прояві протизапальної активності та дозволив визначитися з напрямками подальшої структурної модифікації.^UThe present paper devoted to the purposeful search of the biologically active compounds among carboxyl-containing quinazolines, [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and their functional derivatives using in silico, in vitro and in vivo methods, elaboration of their preparation methods, studying of their physicochemical properties and anti-inflammatory activity, estimation of “structurebiological activity” correlation, studying of the obtained compounds effects on the level of inflammation biomarkers, evaluation of the promising directions of further structural modification of lead-compounds and recommendation of the most active compounds for advanced studies.Within the framework of present study 92 compounds were synthesized. For obtained compounds study of their anti-inflammatory activity was conducted at the Training Medical and Laboratory Center of ZSMU, department of pharmacology, pharmacognosy and pharmaceutical botany of ZSMU and department of pharmacology and medical formulation with the course of physiology of ZSMU.The elaborated strategy for search of the novel anti-inflammatory agents among carboxyl-containing quinazolines, [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and their derivatives allowed to estimate «structure-biological activity» correlations:•it was found that presence of carboxyl and ethoxy carbonyl fragment is essential for manifestation of high anti-inflammatory activity of corresponding (quinazolin-4(3H)-yliden)hydrazides of mono-(di-)carboxylic acids. The prolongation of linker-group between hydrazide and carboxylic fragment per two or three homological units results decreasing of activity. At the same time introduction of methyl and cyclopropyl fragment to butylene moiety results the increasing of anti-inflammatory activity;•the substitution of ethoxycarbonyl or carboxyalkyl fragment in molecule of corresponding (quinazoline-4(3H)-yliden)hydrazides by ethoxycarbonylphenyl or carboxyphenyl moiety does not lead to the increasing of activity. The anti-inflammatory activity in this group of compounds changes in the series para- > ortho- > meta-;•the conversion to planar [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines results the loss of the anti-inflammatory activity independently the nature of substituents in positions 2 and 5 of heterocyclic system;•the synthesis of non-planar dicarboxyl-containing 5,6-dihydro[1,2,4]-triazolo[1,5-c]quinazolines is reasonable approach for synthesis of new anti-inflammatory agents. The increasing of activity was observed in case of introduction of carboxyphenyl group to the position 5 and thoxycarbonyl or 4-ethoxycarbonylphenyl fragment to the position 2;• annellation of pyrrolidine cycle with carboxy-group or carboxyethyl moiety at the angular (position 4a) carbon atom to a-side of 5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines results the loss of biological activity independently on the nature of substituents in position 2;•the modification of carboxylic group in the molecules of corresponding ([1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolin-2-yl)alkyl-(aryl-)carboxylic acids via introduction of moieties of benzyl-(aryl-)amines with «pharmacophore» groups (methoxygroups, halogens) leads to the improvement of anti-inflammatory activity;•the «small molecules», namely 3-R-2-(5-(2-aminophenyl)-1H-1,2,4-triazoles reveal significant anti-exudative activity. The presence of ethoxycarbonyl or carboxyethyl groups in position 3 is essential for presence of biological activity. The substitution of abovementioned fragments by carboxyphenyl or ethoxycarbonylphenyl moieties leads to the decreasing of activity.The conducted studies for anti-inflammatory activity allowed to detect the series of the promising compounds that by the level of pharmacological effect competes with reference drug Sodium Diclophenac and require the advanced studies on other experimental models. The analysis of “structure-biological activity” correlations that was conducted for carboxyl-containing quinazolines and their condensed derivatives proved the essential role of carboxylic group for manifestation of anti-inflammatory activity and allowed to determine the promising directions of structural modification.

Об’єкт – мінливість у часі і просторі розподілу показників вмісту доступних формNPK та мікроелементів у орному шарі ґрунтів.Мета – удосконалення методів агрохімічних обстежень ґрунтів для впровадженняточного землеробства у вітчизняному агровиробництві.Методи – польовий, лабораторний, хіміко-аналітичний, порівняльний,геостатистичний, математичної статистики, математичного моделювання, індукції тадедукції.Теоретичні результати – встановлено закономірності змін просторово-часовоїнеоднорідності агрохімічних властивостей (за вмістом доступних форм макро-тамікроелементів) у орному шарі чорноземів Лівобережного Лісостепу України впродовжвегетаційного періоду та у трирічній динаміці.Практичні результати - удосконалено методику детального агрохімічного обстеженняґрунтового покриву для цілей точного землеробства в частині більш раціонального виборустроків та періодичності його проведення, методів аналізування та інтерпретації результатів.Новизна – уперше встановлено закономірності змін просторової неоднорідності учорноземах Лівобережного Лісостепу за вмістом доступних форм елементів живлення уорному шарі впродовж вегетаційного періоду та у трирічній динаміці; набули подальшогорозвитку теоретичні уявлення про ґрунтово-генетичну обумовленість формування структурипросторової неоднорідності агрохімічних властивостей орного шару та її зв'язок із рельєфом,накопиченням органічної речовини та вологи, рівнем рН; удосконалено методичні підходидо проведення агрохімічних обстежень з метою підготовки до впровадження технологійточного землеробства.Ступінь впровадження - результати впроваджено в ДУ «Інститут охорони ґрунтівУкраїни», Науково-виробничій фірмі «Урожай» Черкаської області на площі 6 тис га та СФГ«Кристина» Богодухівського р-ну Харківської області, в навчальний процес кафедриземлеробства та гербології ім. О.М. Можейка Державного біотехнологічного університетупри викладанні дисциплін агрономічної підготовки.Галузь – сільське господарство.^UObject - the variability in time and space of the distribution of indicators of the content of available forms of NPK and microelements in the arable layer of soils.?Purpose - to improve methods of agrochemical soil surveys for the introduction of precision agriculture in domestic agricultural production.?Methods - field, laboratory, chemical-analytical, comparative, geostatistical, mathematical statistics, mathematical modeling, induction and deduction.?Theoretical results – patterns of changes in spatio-temporal heterogeneity of agrochemical properties (by the content of available forms of macro- and microelements) in the arable layer of chernozems of the Left Bank Forest Steppe of Ukraine during the growing season and in three-year dynamics were established.?Practical results - the method of detailed agrochemical survey of the soil cover for the purposes of precision agriculture has been improved in terms of a more rational choice of terms and frequency of its implementation, methods of analysis and interpretation of the results.?Novelty – for the first time, patterns of changes in spatial heterogeneity in chernozems of the Left Bank Forest Steppe of Ukraine in terms of the content of available forms of nutrients in the arable layer during the growing season and in three-year dynamics have been established; theoretical ideas about the soil-genetic conditioning of the formation of the structure of spatial heterogeneity of the agrochemical properties of the arable layer and its connection with the relief, the accumulation of organic matter and moisture, and the pH level gained further development; methodical approaches to conducting agrochemical surveys have been improved in order to prepare for the introduction of precision farming technologies.?Degree of implementation - the results have been implemented in the State University "Institute of Soil Protection of Ukraine", the Scientific and Production Company "Urozhai" of the Cherkasy Region on an area of 6 thousand hectares and the SFG "Krystyna" of the Bogodukhiv District of the Kharkiv Region, in the educational process of the Department of Agriculture and Herbology named after O.M. Mosheika of the State Biotechnological University in teaching the disciplines of agronomic training.Branch - agriculture.